172100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifeniloxi-származékok előállítására
5 172100 6 időközzel nyelőszondán adtuk be. A kísérlet kezdetén az állatoktól a táplálékot megvontuk, vizet kívánság szerint kaptak. A kísérlet kezdetétől számított 28 és 44 óra múlva meghatároztuk a szérumkoleszterin- és trigliceridszintet. A koleszterin és a trigliceridek mérését egyidejűleg autoanalizátorral végeztük, a százalékos csökkenést placebóval kezelt kontroll csoporthoz hasonlítottuk. A vizsgált vegyületek koleszterinszintet csökkentő hatását 1 adag perorális beadásával, illetve különböző adagok perorális beadásával határoztuk meg. Ebből regresszió analízissel kiszámítottuk azt az adagot, amely a szérumban a koleszterinszintet 15%-kal (EDis), illetve 20%-kal (ED20 ) csökkenti. Az eredményeket a következő táblázatban szemléltetjük. Vegyület Kísérlet kezdetétől eltelt idő, óra Adag mg/kg Koleszterinszintet csökkentő hatás EDis mg/kg ED20 mg/kg A 28 1-10 2,1 3,9 44 1-10 1,9 3,1 B 28 1-20 — 15,97 44 1-20 — 4,41 C 28 1-10 — 9,88 44 1-10 -2,68 D 28 1-10 -3,10 44 0,5-10 — 0,59 E 28 25-100 15 22 44 25-100 25 32 F 28 1-10 6,9 11 44 1-10 4,4 5,6 G 28 1-25 3,6 5,0 44 1-50 3,6 5,0 2. Akut toxicitás Megjegyzés: A tájékoztató toxicitást 5, illetve 6 fehér egérből álló csoportokkal 2,5 kg/kg, 5 g/kg vagy 10 g/kg perorális adagokkal határoztuk meg. A megfigyelési idő 14 nap. Vegyület Toxicitás (LDS0 ) A 10 g/kg, 5 állat közül nincs elhullás B 10 g/kg, 5 állat közül nincs elhullás C 10 g/kg, 5 állat közül nincs elhullás D 2,5 g/kg, 5 állat közül 1 hullott el E 1,7 g/kg (Therapie 27, 385 /1972/) F 5 g/kg, 5 állat közül 3 hullott el G 2,5 g/kg, 6 állat közül 3 hullott el A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká vagy oldatokká dolgozhatjuk fel, az egyszeri adag 5—100 mg, előnyösen 5—30 mg, és a napi adag 10—300 mg, előnyösen 15-90 mg. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 35 40 A következő példákban szereplő vegyületek részben nagyon lassan és nagyon nehezen kristályosítható olajok, ezért fizikai jellemzésükre az M+H értéket Finnigan 3300 tömegspektrométerben kémiai ionizációval, reagáló gázként izobutánt alkalmazva határoztuk meg. A) példa 4-[2-Amino-etil]-4'-hidroxi-bifenil 45 50 131 g (540 mmól) 2-[4-metoxi-bifenil-(4')-il]-ecetsav (op.: 184°) 540 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához 0°-on lassan hozzácsepegtetünk 77 ml (1080 mmól) tionilkloridot. 30 percig forrási hőmérsékletén hevítjük, majd forgó bepárlóban ledesztilláljuk az etanolt. A lepárlási maradékot 2 liter éterben feloldjuk, vízzel savmentesre mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk, és az éter ledesztillálása után a kevés etanolból átkristályosít-55 juk. 86 g (59%) [4-rrietoxi-bifenil-(4')-ü]-etilacetátot kapunk. Olvadáspontja 66°. 44 g (163 mmól) fenti észtert 1,8 liter éterben 3,4 g (89 mmól) h'tiumalumíniumhidriddel 2-[4-metoxi-bifenil-(4')-il]-etanollá redukálunk. Hozam: 33 g (89%). Olvadáspontja 133°. 60 17,6 g (77 mmól) 2-[4-metoxi-bifenil-(4')-il]-eta-nolt több adagban 81 ml tionilkloridhoz adunk, és a reakciókeveréket 5 óra hosszat visszafolyatási 65 hőmérsékleten hevítjük. A lepárlási maradékot
