172091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-benzil-pirrolidinil-2-alkil)-benzamid-származékok előállítására

5 172091 6 3. példa N-(l '-Benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-4-amino-5-szulfamoil-benzamid-foszfát Mechanikus keverővel, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt, 4 literes lombikba 500 g 2-metoxi-4-amino-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert, 510 ml vizet és 547 g l-benzil-2-aminometil-pirrolidint mérünk be, majd az elegyet 20 órán át 90-95 C°-on tartjuk. Az elegy lehűtésekor kivált szilárd anyagot 700 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 450 g súlyú terméket 1350 ml forrásban levő vízben oldjuk, és az oldathoz 250 ml 85%-os foszforsavat adunk. Az l-es pH-értékű elegyből hűtés hatására kivált kristályokat 1350 ml forrásban levő vízben oldjuk, az oldathoz 40 g aktív szenet adunk, majd a forró szuszpenziót szűrjük. A szűrletet lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítószekrényben 50 C°-on szárítjuk. 380 g N-0'-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-4-amino-5-szulfamoil-benzamid-foszfátot kapunk, op.: 184-186 C°. 4. példa N-(r-Benzü-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid Mechanikus keverővel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és gázbevezető csővel felszerelt, 6 literes gömblombikba 515 g 2-metoxi-4-acetamino-5-klór-benzoesav-metilésztert és 1100 ml etilénglikolt mérünk be, és az elegyhez keverés közben 1140 g N-benzil-2-aminometil-pirrolidint adunk. Az elegyet 2 órán át argon-atmoszférában 120C°-on tartjuk, majd az elegyet 100 C°-ra hűtjük, és 500 ml előzetesen 95—100C°-ra melegített 2,5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig vísszafolyatás közben forraljuk, majd 1 liter vízzel hígítjuk, és 0-5 C°-ra hűtjük. A kivált szerves, olajos fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes fázist 800 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumban feloldjuk az elválasztott olajos fázist. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot acetonból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, és szárítószekrényben 50C°-on szárítjuk. 350 g (47%) N-(l'-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot kapunk, op.: 142-144 C°. 5. példa N-( 1 '-Benzil-pirrolidinil-2 '-metil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid-hidroklorid Keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikba 7,3 g 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoesavat, 200 ml tetrahidrofuránt és 7,3 g karbonil-diimidazolt mérünk be. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 9,2 g N-benzil-2-aminometil-pirrölidint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten tovább keverjük, végül az 5 oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot sósavoldatban oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrlethez 12—1'3-as pH-érték eléréséig nátriumhidroxidot adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd az 10 oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott szabad bázist etanolban oldjuk, és az oldathoz etanolos sósavoldatot adunk. A kivált terméket leszűrjük, mossuk, és szárítószekrényben szárítjuk. 8,5 g (63%) N-(l'-benzil-pirroli-15 dinil-2'-metil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid-hidrokloridot kapunk, op.: 170 C°. 6. példa 20 N-( 1 '-Benzil-pirrolidinil-2 '-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid Keverővel, hőmérővel és »adagoló tölcsérrel 25 felszerelt, 3 literes gömblombikba 220 g 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat, 217 ml vizet és 85,5 g trietilamint mérünk be, és az elegyet oldódásig (kb. 50 C°-ra) melegítjük. Az* elegyhez 520 ml acetont adunk, a kapott oldatot 0 C°-ra 30 hűtjük, és az oldatba 0-5 C°-on 92 g klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0-5 C°-on keverjük, majd 92 g l-benzil-2--aminometil-pirrolidint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és szoba-35 hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az acetont lepároljuk, és a maradékot 2 liter vízben oldjuk. Az oldatot 15 ml 20%-os ammónia-oldattal meglúgosítjuk. Az így kapott bázist tisztítás céljából 85%-os foszforsavval foszfát-40 jává alakítjuk, majd a foszfát oldatából 20%-os " ammónia-oldattal ismét leválasztjuk a bázist. 228 g (62%) N-(l '-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi--5-metilszulfamoil-benzamidot kapunk, op.: 88-92 C°. 45 7. példa N-( 1 '-Benzil-pirrplidinil-2'-metil)-2,3--dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid-hidroklorid 50 Mechanikus keverővel és hőmérővel felszerelt, 4 literes gömblombikba 1 liter acetont és 200 g N-benzil-2-aminornetil-pirrolidint mérünk be. Az elegyet 0C°-ra hűtjük, majd 280 g 2,3-dimetoxi-55 -5-szulfamoil-benzoilkloridot adunk hozzá, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 C°-nál magasabb értékre. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, mossuk, és 50C°-on szárítjuk. A kapott terméket 60 tisztítás céljából 600 ml forrásban levő dimetilfor• mamidban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet lehűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, és 60C°-on szárítjuk. 190g (38,5%) N-(l'-benzil--pirrolidinil-2 '-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benza-65 midot kapunk, op.: 208-209 C°. 3