172091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-benzil-pirrolidinil-2-alkil)-benzamid-származékok előállítására
3 172091 4 ezekből a racemátokból önmagukban ismert rezolválási módszerekkel alakíthatjuk ki az optikailag aktív származékokat. Amennyiben (II) általános képletű vegyületként szabad karbonsavakat (B = hidroxil-csoport) használunk fel, e vegyületeket célszerűen kondenzálószer, például szilícium-tetraklorid, foszforpentoxid vagy karbodiimid-vegyület, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk, a (III) általános képletű szabad aminokkal. A reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös anyagokat, például alkoholokat, poliolokat, benzolt, toluolt, dioxánt, kloroformot vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazhatunk. Az oldószer szerepét a kiindulási aminvegyület fölöslege is betöltheti. Egyes esetekben előnyösen járunk el, ha az amidképzést melegítés közben, például a felhasznált oldószer forráspontján hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez például a következő savakat használhatjuk fel: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, oxálsav, ecetsav, borkősav, citromsav és metánszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben alkilszulfátokkal vagy alkilhalogenidekkel reagáltatva kvaterner ammóniumsóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek elsősorban hányáscsillapító, fekélygátló és központi idegrendszeri aktivitást fejtenek ki. A vegyületek toxicitása csekély, így a humán gyógyászatban mellékhatások fellépésének veszélye nélkül alkalmazhatók. Néhány (I) általános képletű vegyület kutyákon meghatározott farmakológiai adatait az alábbiakban ismertetjük. N-(l-benzil-2-pirrolidilmetil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamid: LD50 i- v. = 92-101,2 mg/kg, apomorfinnal szemben meghatározott hányáscsillapító hatás: ED50 s. c. = 4 jug/kg. N-(l-benzil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5--metil-szulfamoil-benzamid: LD50 i- v. = 90-96,8 mg/kg,szerotoninnal szemben meghatározott fekélygátló hatás: ED50 s. c.= 12,6 mg/kg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör kotlározása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-l'-Benzil-pirrolidinil-2'-metil)-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid-hidroklorid Mechanikus keverővel és hőmérővel felszerelt, 6 literes lombikba 2160 ml metü-etil-ketont és 400 g N-benzil-2-aminometil-pirrolidint mérünk be, majd a reakcióelegyhez 540 g 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoilkloridot adunk. Az adagolás során az elegy hőmérsékletét 15 és 20 C° közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük, kevés jéghideg metil-etil-ketonnal mossuk, és 5 50C°-on szárítjuk. A kapott 850 g terméket 4250 ml 95%-os izopropanolban oldjuk, az oldatot szűrjük, majd a szűrletet hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 700 g (75,5%) N-(l '-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-met-10 oxi-5-etilszulfonil-benzamid-hidrokloridot kapunk, op.: 170 C°. Amennyiben a fenti reakcióban optikailag aktív N-benzil-2-aminometil-pirrolidint használunk fel, 15 optikailag aktív végtermékekhez jutunk. Az N-( 1 '-benzil-pirrolidinil-2'-metii)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid balraforgató izomerjének optikai forgatóképessége: (a)p = -90° (c = 5%, dimetilformamidban), míg a jobbraforgató izomer optikai 20 forgatóképessége: (a)D = + 90° (c = 5%, dimetilformamidban). Az N-( 1 '-benzil-pirrolidinil-2 '-metil)-2-metoxi-5 -etilszulfonil-benzamid és metilbromid reakciójával előállított kvaterner ammóniumsó 135 C°-on olvad. 25 Az N-(l '-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid optikailag aktív sóit a következőképpen is előállíthatjuk: 100 g N-(r-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-30 -5-etilszulfonil-benzamid 1 liter etanollal készített oldatához 40 g jobbraforgató borkősav 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0C°-ra hűtjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, és szárítjuk. A kapott kristályos 35 anyagot melegítés közben metanolban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 21 g jobbraforgató N-(l '-beiizil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid-tartarátot kapunk, (a)D = 16,60° 40 (c = 5%, vízben). 2. példa 45 N-(l '-Benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-5-metilszulfonil-benzamid-hidroklorid Mechanikus keverővel és hőmérővel felszerelt, 10 literes lombikba 3 liter metil-etil-ketont és 50 431 g N-benzil-2-aminometil-pirrolidint mérünk be, majd a reakcióelegyhez 15—20 C°-on 555 g 2-metoxi-5-metilszulfonil-benzoilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten ke-55 verjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, jéghideg metil-etil-ketonnal mossuk, és 50 C°-on szárítjuk. 935 g nyers terméket kapunk. A kapott nyers termékből tisztítás céljából ammóniás kezeléssel felszabadítjuk a bázist, majd a 60 bázist 3 liter etanolban oldjuk, és az oldatot sósavas etanollal kezeljük. A kivált sót leszűrjük, jéghideg etanollal mossuk, és 50C°-on szárítjuk. 825 g (84,3%) N-(l'-benzil-pirrolidinil-2'-metil)-2--metoxi-5-metilszulfonil-benzamid-hidrokloridot « kapunk, op.: 153-156 C°. 2
