172072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karboxi-3-(helyettesített)-8-oxo- 7-[(1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetimido]-5-tia-1-aza-2-biciklo [4,2,0]oktén származékok előállítására
5 172072 6 hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 300 ml, 5 mólos vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 400 ml, 5 mólos, vizes nátriumklo- 5 rid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson 30 ml-re bepároljuk. A maradékot 300 ml izopropiléterbe öntve, és a kivált csapadékot szűrőn elválasztva, 13,5 g 2-karboxi-3-[(l-metil-l,2,3,4- 10 -tetrazol-5-il)-tiometil]-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]- 8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo-[4,2,0]oktént kapunk. NMR-spektruma (10%-os DMSO-D6 oldat, 60MHz-en) 6: 3,8 (erős, 4H) -SCH2 - és 15 -CH2 CO-, 4,1 (szingulett, 3H) =N-CH 3 , 4,37 (széles szingulett, 2H) -CH2 S-, 5,15 (dublett, J = 5Hz, IH) 6-H, 5,75 (kettős dublett, J = 5 és 7,5 Hz, IH) 7-H, 7,06 (szingulett, IH) -CH=, 9,25 (dublett, J = 7,5 Hz, IH) -CONH-. 20 A 7-amino-2-karboxi-3-[(l-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-aza-2- biciklo[4,2,0]oktént a 760 083 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 25 3. példa 9,4 g 7-amino-2-karboxi-3-/[l<2-hidroxi-etil)-5- 30 tetrazolil]-tiometil/-8-oxo-5-tia- l-aza-2-biciklo[4,2,0]okténnek 100 ml etilacetát és 50 ml vízmentes acetonitril keverékével készült szuszpenziójához 23°-on hozzáadunk 32 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot, és a reakciókeveréket teljes oldódásig 35 keverjük. Ezután az oldatot -25°-on hűtjük, majd 30 perc alatt hozzáadjuk 5,7 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilklorid 35 ml vízmentes etilacetáttal készült oldatát, és 1 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután a 40 reakciókeverék térfogatát etilacetát hozzáadásával 500 ml-re egészítjük ki, és 150 ml, 5 mólos vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, mire pépes csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszul- 45 fáton szárítjuk, és 406 -on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 9 g bepárlási maradékot 200 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 25 g kovasavat adunk, és az acetont 40°-on, 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott 50 port 60 g kovasavat tartalmazó oszlopra visszük fel. Ciklohexánban 5-100% koncentrációgrádiensű etilacetátot tartalmazó oldószerkeverékkel, majd tiszta etilacetáttal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 18-29., tiszta etilacetátos frakciókat 55 egyesítjük, és 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A bepárlás után kapott száraz maradékot 40 ml acetonban újra feloldjuk, és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 400 ml izopropiléterhez. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva, 1,3 g 2-karboxi-3- 60 -/[ l-(2-hidroxi-etil)-5-tetrazolil]- tiometü/-8-oxo-7-- [ (1,3 - d itiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. NMR-spektruma (10%-os aceton-D6 oldat, 60MHz-en) ő: 3,6-4,2 (erős, 6H) -SCH2 -, 65 -CH2 CO- és -CH2 0-, 4,3-4,6 (erős, 4H) -CH2 S- és =N-CH2 -, 5,15 (dublett, J=4,5Hz, IH) 6-H, 5,82 (kettős dublett, J = 4,5 és 8,2 Hz,-1 IH) 7-H, 5,4-7,4 (széles sáv, 2H) -OH és -COOH, 6,95 (szingulett, IH) -SCH=, 8,25 (dublett, J = 8 Hz, IH) -CONH-. A 7-amino-2-karboxi-3-/[ 1 -(2-hidroxi-etil)-5-tetrazolil J-tiometil/-8-oxo-5-tia-l --aza-2-biciklo[4,2,0]oktént a következő módon állíthatjuk elő: 72 g 7-amino-2-karboxi-8-oxo-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktén, 22,17 g nátriumhidrogénkarbonát és 84 g nátrium-l-(2-hidroxi-etil)-5-tioxo-tetrazolin keverékének 900 ml aceton és 1200 ml víz elegyével készült oldatát 60°-on 6 óra hosszat melegítjük, és közben a reakciókeverék pH-ját nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával állandóan 7,4-en tartjuk. Ezután a reakciókeveréket +5°-on hűtjük, és pH-ját 4n sósavval 3,6-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 100 ml vízzel kétszer mossuk, és 450 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A reakciókeveréket 4 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, és a barna oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredék pH-ját +5 -on 4n nátriumkarbonát-oldattal 3,6-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, vízzel és acetonnal mossuk, és szárítjuk. Ily módon 36 g 7 - a minő - 2-karboxi-3-/[ 1 -(2-hidroxi-etil)-5-tetrazolil]-tiometil/-8-oxo-5-tia-l-aza- biciklo[4,2,0]oktént kapunk. A kapott termék Rf-értéke (kovasavgél vékonyréteg lemezen, 50 : 44 : 6 térfogatarányú etanol-kloroform-trietilamin keverékkel futtatva): 0,3. Az előző példákkal analóg módon eljárva hasonló kitermeléssel állíthatjuk elő például a következő vegyületeket. Az optikai forgatóképességet ellenkező közlése hiányában dimetilformamidban, c = 1 koncentrációnál határoztuk meg. 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-1 -aza-2--biciklo[4,2,0]oktén, [a]%> = +131° ±2°, 3-azidometil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol--2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-2--biciklo[4,2,0]oktén, op. 160°, [a]l°= 71,4° ±1,3°, 2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il> -acetamido]-3-[( 1,3,4-tiadiazol-2-il)--tiometil]-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén-nátriumsó, [aß0 = +26° ± 1°, 2-karboxi-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-8-oxo-7-[( 1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-2--biciklo[4,2,0]oktén, [a]l° --89,0° ±1,5°, 2-karboxi-3-[(5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil)]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-1 -aza-2--biciklo[4,2,0]oktén, op. 155°, [aß 0 =-89° ±1,5°, •x
