172072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karboxi-3-(helyettesített)-8-oxo- 7-[(1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetimido]-5-tia-1-aza-2-biciklo [4,2,0]oktén származékok előállítására
3 172072 4 alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, amino- vagy acetilamino-csoporttal szubsztituált 2-tioxo-1,3,4--tiadiazolint, adott esetben az 1-helyzetben alkil-, hidroxialkil-, fenil- vagy hidroxifenil-csoporttal vagy a 2-helyzetben alkil- vagy hidroxialkilcsoporttal szubsztituált 5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, 3-tioxo-1,2,4-triazolint, 4-metil-2-tioxo-l,3-tiazolint, 3-metil-5-tioxo-l,2,4-tiadiazolint, (l,2,3-tiadiazol-4-il)-tiokarbonsavat vagy piridint (ezekben a vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak) olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében ^ acetoxicsoportot és R2 karboxil-csoportot jelent. A reakciót általában melegítés közben vizes közegben, 40 és 80 C° közötti hőmérsékleten és előnyösen katalizátor, például alkálijodid vagy alkáliszulfocianid jelenlétében hajtjuk végre. A II képletű savat úgy állíthatjuk elő, hogy kálium- vagy nátriumalkilxantátot alkil-halogénecetsav-etilészterrel reagáltatunk, majd savas közegben a kapott alkil-4-alkiloxitio-karboniltio-3-oxo-butirátot ciklizáljuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R{ hidrogénatom és acetoxicsoport kivételével a fenti jelentésű, és R2 karboxilcsoportot jelent, vagy másképpen R^ piridinoilcsoportot és R2 karboxilátiont jelent, a fentemlített szabadalmi leírás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy nátriumazidot, adott esetben alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, amino- vagy acetilamino-csoporttal szubsztituált 2-tioxo-1,3,4--tiadiazolint, adott esetben az 1-helyzetben alkil-, hidroxialkil-, fenil- vagy hidroxifenil-csoporttal vagy a 2-helyzetben alkil- vagy hidroxialkil-csoporttal szubsztituált 5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, 3-tioxo-1,2,4-triazolint, 4-metil-2-tioxo-l,3-tiazolint, 3-metil-5-tioxo-l,2,4-tiadiazolint, (1,2,3-tiadiazol-4-il)-tiokarbonsavat vagy piridint (ezekben a vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak) olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rí acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent. A reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket fentebb azoknak a III általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R! és R2 a fenti jelentésűek, Ri-ként acetoxicsoportot és R2 -ként karboxilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületekből való előállítására írtunk le. A találmány tárgya új eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ri jelentése az említett szabadalmi leírás szerinti, és R2 karboxilcsoportot jelent, és lényege, hogy a II képletű sav reakcióképes származékát, például halogenidjét, anhidridjét vagy vegyes anhidridjét egy IV általános képletű cefalosporin-származékkal - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű - reagáltatjuk, majd a kapott termékről a trimetilszilil-csoportot hidrolízissel vagy alkoholízissel eltávolítjuk. A kondenzációt általában vízmentes aprotikus oldószerben, például etilacetátban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dioxánban, -50 és +50 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkoholízist általában metanol vagy etanol jelenlétében, -10 és +50 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A hidrolízis -10 és +50 C° közötti 5 hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten megy végbe. A IV általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy bisz(trimetilszilil)-acetamidot olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, 10 amelynek képletében Ra az említett szabadalmi leírásban megadott jelentésű, és R2 karboxil-csoportot jelent. A reakciót általában oldószerben, például etilacetátban, -50 és +50 C° közötti hőmérsék-15 léten hajtjuk végre. A IV általános képletű terméket nem szükséges elkülöníteni arra a célra, hogy a II képletű sav származékával reagáltathassuk. A következő példák szemléltetik a találmány 20 szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 25 10 g 3-acetoximetil-7-amino-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 100 ml etilacetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot, és 209 körüli hőmérsékleten 30 10 percig keverjük, majd -40°-on hűtjük, és 10perc alatt hozzáadjuk 8g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilklorid 50 ml etüacetáttal készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-on 1 óra hosszat keverjük, majd 100 ml, 5 mólos, vizes nátriumklorid-oldatba 35 öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml, 5 mólos, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 20 Torr 40 nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 200 ml dietiléterrel eldörzsöljük, és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A kapott fehér port 27 ml metanolból átkristályosítva, 10,1 g 3-acetoximetil-2-karboxi-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido] 45 -8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktánt kapunK. NMR-spektruma (10%-os DMSO-D6 oldat, 60MHz-en), 6: 2,5 (szingulett, 3H) -OCOCH3 , 3,65 (AB, 2H) -SCH2 -, 3,75 (szingulett, 2H) -CH2 CO-, 4,95 (AB, J = 14Hz, 2H), 50 -CH2 OCO-, 5,18 (dublett, J = 5 Hz, 1H) 6-H, 5,75 (kettős dublett, J = 5 és 8 Hz, 1H) 2-H, 7,05 (szingulett, 1H) -CH=, 9,3 (dublett, J = 8 Hz, 1H) -CONH-. 2. példa 20 g 7-amino-2-karboxi-3-[(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-1- aza-2-biciklo[4,2,0]-60 oktén 200 ml etüacetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 40 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot, és a reakciókeveréket oldódásig keverjük, majd -20°-on való hűtés közben 25 perc alatt hozzáadjuk 12,8g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilklorid 100ml 65 etilacetáttal készült oldatát, és 20°-on 1 óra
