172068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizidinek aszimmetrikus szintézisére
7 172068 8 termék forgatása /abszolút forgatás x 100 [Y. D. Morrison and H. S. Mosher, Asymmetrie Organic Reactions, 191. Prentice-Hall Inc., London]. Igy például, ha az optikailag aktív (III) általános képletű vegyületekben R2 jelentése (-)-mentil-csoport és Ac jelentése acetil-csoport és a b) eljárásváltozat szerinti előállítási módot követjük, 40%-os optikai kitermeléssel állítjuk elő a kívánt optikai aktivitású, vagyis a poláros fény síkját balra forgató (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R! jelentése metil-csoport — amelyből a természetes (+)-vinkamin szintetizálható. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példákban szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa a-Acetoxi-akrilsav-(—)-mentilészter (kiindulási anyag) 38 g piroszőlősav<-)-mentilészter [JOC 31, 1956 (1966)] 78 ml frissen desztillált ecetsavanhidridben forralunk, 1,4 g p-toluol-szulfonsav monohidrát jelenlétében, argon atmoszférában 20 órán át a levegő nedvességének kizárásával. Az ecetsavanhidrid-ecetsav elegyet vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot frakcionáljuk. Főpárlat: 118-120 C°/2 Hgmm. Kitermelés: 34,0 g (79%). nüs = 1,4570. Infravörös színkép (KBr): 2960, 2930, 2880 (erős -CH2 -), 1760, 1720 (észter =CO), 1642 cm"1 (=C=C=). Mágneses magrezonancia színkép (deuterokloroformban): T= 6,08 (d, 1H; 1 = 3 eps, olefin H), 5,50 (d, 1H, I = 3 eps, olefin H), 4,90 (m, 1H), 2,25 (3, 3H, -COCH3 ). 2. példa (-)-l -(0-Hidroxi-0-metoxikarbonil-etiT)-l --etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidin 3,2 g (0,1 mmól) l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium perklorátból a szokásos módon felszabadított [JACS 87, 1580] bázis 30 ml terc-butanolban levő oldatához 8,0 g (30 mmól) a-acetoxi-akrilsav-(-)-mentilésztert adunk és a reakcióelegyet argon atmoszférában 3 napon át állni hagyjuk. A reakció gyakorlatilag teljessé válik. Az oldószert filmbepárlón 45-50 C -os vízfürdő alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz 200 ml petrolétert adunk, a nem oldódó 1-[/3-acetoxi-0-(-)-mentil-oxikarbonil-etiíj-l -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint petroléterrel többször mossuk. Infravörös színkép (KBr): 1850 (erős -CH2 -), 1730 cm"1 (észter =CO), perklorát (vizes metanolból), infravörös színkép 5 (KBr): 3300 (-NH-), 1730 (észter =CO), 1620 cm"1 (=C=N). Az összegyűjtött petroléteres oldatot behűtés után 5%-os hideg sósav-oldattal extraháljuk. A sósavas fázist, amelyben szilárd sókiválás is észlelhető ismételten diklórmetánnal ext-10 raháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat 1 :1 hígítású vizes ammóniumhidroxid-oldattal rázzuk össze. Az elválasztott szerves fázist egyesítjük a petroléterben nem oldódó kristályos anyaggal, az oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a 15 szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 5,3 g (100%) nyers lO[0-acetoxi-etil-0<-)-mentiloxikarbonil-etil]-l -etil-1,2,3,4,6,7--hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin. 20 A fenti anyag 140 ml metanolban levő oldatát 5,0 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel: 170 ml 1,5 óra alatt. Katalizátort szűrjük, a metanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 25 Kitermelés: 4,80 g l-[/3-hidroxi-ß-(-)-mentiloxikarbonil-etil]-l -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidin. Infravörös színkép (Kbr): 30 3300 (-NH-), 2850 (erős, -CH2 -), 1720, 1730 cm-1 (széles észter =CO). 4,8 g 1 -[/J-hidroxi-0-(-)-mentiloxikarbonil-etil]-l --etüM ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint 400 ml abszolút metanolban, amelyben elő-35 zőleg 0,4g fémnátriumot oldottunk, a nedvesség kizárása mellett 6 órán át forralunk. A reakcióelegyet 1 ml ecetsavval savanyítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 60 ml 5%os lehűtött kénsav-oldattal kezeljük és az átészterezés 40 folyamán képződött (—)-metanolt éteres extrakcióval elválasztjuk és így visszanyerjük. A kénsavas oldatot hűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk (pH: 9) és diklórmetánnal ismételten extraháljuk. Az oldószer szá-45 rítása és bepárlása után 2,2 g (68%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk. A 2,2 g nyers cím szerinti vegyületből 0,2g-ot KG—PF2 s4 + 366 típusú adszorbensen benzol-50 -metanol 14:3 arányú oldószerelegyében preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítunk, (eluálás acetonnal), amikor is 70 mg a (—)-antipódban dúsabb, cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelynek fajlagos forgatása: 55 (aß 5 = -36° (c = 1, kloroform). Optikai kitermelés: 40,5%. Olvadáspont: 234 C°. Az optikai kitermelés számításához a racém l-(/3-hidroxi-j3-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6, 60 7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint (163 164 számú magyar szabadalmi leírás) a szokásos módon dibenzoil-bórkősawal diklórmetán-metanol rendszerben rezolváljuk, amikor is a maximális forgatóképesség: 65 [a]ls = -89° (c = 1, kloroform). 4
