172068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizidinek aszimmetrikus szintézisére
5 172068 6 Valamely (IV) általános képletű optikailag aktív vegyület - mely képletben R2 és Ac jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — redukálását bármely olyan módszer szerint elvégezhetjük, mely alkalmas a gyűrűben levő kettős kötés telítésére és az acil-csoport egyidejű lehasítására. A redukciót célszerűen valamely kémiai redukálószerrel vagy pedig katalitikusan aktivált hidrogénnel hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a redukciót valamely kémiai redukálószerrel végezzük, redukálószerként előnyösen egy komplex fémhidridet, előnyösen bórhidrideket, mint amilyen a lítiumbórhidrid, káliumbórhidrid vagy a nátriumbórhidrid, használunk. A bórhidrides redukciót valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük, előnyösen valamely alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, vagy vizes alkoholt, például vizes metanolt használunk. Abban az esetben, ha a redukciót katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként főleg a mellék csoportbeli fémeket, mint amilyen a palládium, nikkel stb., adott esetben valamilyen hordozóval, mint amilyen a szén, elsősorban a csontszén, együtt használjuk. Katalizátorként előnyösen csontszenes palládiumot használunk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, etanol, n-propanol, i-propanol hajtjuk végre. A katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azonban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük a hidrogénezést. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Ha vizes katalizátorral dolgozunk, a párlási maradékot abszolút benzollal történő azeotróp desztillációval vízmentesítjük. Valamely (V) általános képletű optikailag aktív vegyület - mely képletben R2 jelentése a fent megadottakkal egyező — átészterezését célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet a bevinni kívánt észter-csoportnak megfelelő abszolút alkohollal, melyben előzőleg megfelelő mennyiségű fémnátriumot oldottunk, forraljuk a nedvesség kizárása mellett. A reakció ideje a kiindulási anyagoktól függ és kb. 1-10 órán át tarthat. A reakcióelegy feldolgozását például úgy végezhetjük, hogy azt valamilyen szerves vagy szervetlen savval megsavanyítjuk, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékot ismét savval kezeljük és az átészterezés folyamán képződött optikailag aktív alkoholt (R2 OH általános képletű vegyület, mely képletben R2 jelentése a fent megadottakkal egyező) valamely iners szerves oldószeres, például éteres extrakcióval elválasztjuk, ily módon visszanyerjük, és újból reakcióba vihetjük a találmány szerinti eljárás első lépésében a piroszőlősav valamely megfelelő optikailag aktív alkohollal történő észterezésére. Az extrakciós maradékot valamely bázis, például ammóniumhidroxid, vizes oldatával meglúgosítjuk, majd egy iners szerves oldószerrel, mint amilyen a diklórmetán, extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, így nyers optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben R, jelentése a fenti - állítunk elő. Ha a reakcióban viszonylag kisebb mennyiségű átészterező alkoholt alkalmazunk, a reakció befe-5 jeztével még a forró oldatból megindulhat a racém (I) általános képletű vegyületek kristályos alakban történő kiválása, melyet szűréssel elkülönítünk, majd rezolválunk, és a szűrletet a fentiekhez hasonló módon dolgozzuk fel. Az átésztereződéskor 10 felszabadult optikailag aktív alkoholt (R2 OH) a szerves oldószeres extrakción kívül például valamely szerves oldószerrel, mint amilyen a petroléter, történő mosással is eltávolíthatjuk. A reakcióelegy feldolgozása során eljárhatunk úgy is, hogy a 15 racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket sóik, például perklorátjaik, alakjában különítjük el, melyeket aztán kívánt esetben egy bázissal, például ammóniumhidroxiddal kezelhetünk. Az átészterező reakciót az átészterező al-20 kohol fölöslegében, mint oldószerben is végrehajthatjuk, de használhatunk más abszolút iners szerves oldószert is, például abszolút benzolt. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint úgy is eljárhatunk, hogy valamely optikailag 25 aktív (V) általános képletű vegyületet - mely képletben R2 jelentése a fent megadottal egyező - az optikailag aktív (VI) képletű savvá hidrolizálunk. A hidrolízist valamilyen bázissal, célszerűen egy szervetlen bázissal, például egy alkálifémhidroxiddal, 30 mint amilyen a nátriumhidroxid, vizes oldatával végezzük el. Az optikailag aktív (VI) képletű savat a szokásos észterezési módok bármelyikével a kívánt optikailag aktív (I) általános képletű észterré 35 - mely képletben Rt jelentése a fent megadottakkal egyező - alakíthatjuk. Az észterezést például úgy hajthatjuk végre, hogy az optikailag aktív (VI) képletű savat a megfelelő alkohollal, előnyösen valamely szervetlen sav jelenlétében, az alkal-40 mázott alkohol forráspont' hőmérsékletén melegítjük. Szervetlen savként például tömény kénsavat, sósavat stb. alkalmazhatunk. Abban az esetben, ha az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekben Rí jelentése metil-csoport, az észterezést 45 előnyösen úgy is elvégezhetjük, hogy az optikailag aktív (VI) képletű vegyület abszolút éterrel készített szuszpenzióját éteres diazometán-oldattal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-50 tekét kívánt esetben további tisztítási műveleteknek vethetjük alá. Ilyen tisztítási művelet lehet például a preparatív vékonyrétegkromatográfia. A nyers termék tisztítását oly módon is elvégezhetjük, hogy a nyers termék valamely iners szerves oldószerrel, 55 mint amilyen a diklórmetán, készített oldatához például dibenzoil-d-borkősav egy alifás alkohollal, mint amilyen a metanol, készített oldatát adjuk és a kivált optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí jelentése a fent 60 megadottakkal egyező - dibenzoil-tartarátjából a bázist a szokásos módon felszabadítjuk. A kémiai és az optikai kitermelés függ az optikailag aktív (III) általános képletű vegyületekben levő R2-csoport jelentésétől. Optikai kitermelés 65 alatt értjük a megfelelő kémiai kitermeléssel kapott 3
