172068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizidinek aszimmetrikus szintézisére

3 172068 4 tikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben R2

és Ac jelentése a (III) általános képletű vegyületeknél fent megadottal egyező - redukáljuk, a kapott optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet — mely képletben R2 jelentése a fent megadottal egyező -a) hidrolizáljuk, a kapott racém és optikailag aktív (VI) képletű karbonsav-keveréket egy diazoalkánnal vagy egy RiQH általános képletű alkohollal - mely képletben RÍ jelentése a fenti -valamely ásványi sav jelenlétében reagáltatjuk, vagy b) valamely RjOH általános képletű alkohollal - mely képletben Rí jelentése a fenti — egy alkálifém jelenlétében, illetve valamely Rí OMe általános képletű alkoholáttal egy R^H általános képletű oldószerben — mely képletekben Rí jelentése a fenti és Me jelentése alkálifématom- reagáltatjuk, és kívánt esetben a fenti eljárásváltozatok bármelyikével kapott 100%-osnál kisebb optikai tisztaságú optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben Rí jelentése a fent megadottal egyező - valamely optikailag aktív savval önmagában ismert módon rezolváljuk, vagy az aktív komponenst a racemáttól kristályosítással elkülönítjük, és a racemátot önmagában ismert módon rezolváljuk és/vagy kívánt esetben a fenti eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - mely képletben Rt jelentése a fent megadottal egyező - savaddíciós sóvá alakítunk. A piroszőlősav és valamely optikailag aktív alkohol észterezési reakcióját önmagában ismert módon végezzük, például úgy, hogy a sav és az optikailag aktív alkohol közel ekvimoláris elegyét előnyösen valamely sav jelenlétében forraljuk. Savként például p-toluol-szulfonsavat, kénsavat, sósavat stb. alkalmazhatunk. A savat és az optikailag aktív alkoholt célszerűen valamely olyan iners szerves oldószerben, például' abszolút benzolban, oldunk, amely a vízzel azeotróp elegyet képez. A keletkezett vizet így azeotróp desztillációval folyamatosan eltávolíthatjuk a reakcióelegyből és ezáltal az egyensúlyi reakciót az észterképződés irányába tolhatjuk el, valamint a keletkezett víz mennyiségének a mérésével egyidejűleg figyelemmel kísérhetjük a reakció lefolyását. Optikailag aktív alkoholként bármely, a szerves kémiában használatos optikailag aktív alkoholt alkalmazhatunk, így például optikailag aktív alifás mono-alkoholokat, mint amilyen a 2-metil-butanol-1, diolokat, triolokat, optikailag aktív aromás alkoholokat, optikailag aktív monociklusos terpén-alkoholokat, mint amilyen a mentől, különösen a (-)-mentol, optikailag aktív biciklusos terpen alkoholokat, mint amilyen a kamfán-csoporíba tartozó borneol, különösen a (—)-borneol, optikailag aktív szterán-vázas alkoholokat, mint amilyen a (^-koleszterin, optikailag aktív cukoralkoholokat, mint amilyen a D-szorbit-tetrametil-éter stb. Az optikailag aktív piroszőlősav-észterek részben ismertek, például a piroszőlősav-(-)-mentilészter [J.O.C. 31, 1956 (1966)] vagy a piroszőlősav-(-)-bornilészter [Biol. Z. 224, 242 (1930)], részben pedig újak, például a piroszőlősav-(—)-koleszteril-észter. Az optikailag aktív piroszőlősav-észter acilezését 5 önmagában ismert módon végezhetjük, például egy savval, savanhidriddel vagy savhalogeniddel történő reakció útján. A savval való acilezés esetén célszerűen valamely ilyenkor általánosan használt kondenzálószert is alkalmazunk, a savhalogeniddel tör-10 ténő acilezést célszerűen valamely szokásos savmegkötőszer, például egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott optikailag aktív (III) általános képletű a-aciloxi-akrilsav-észter képletében R2 je-15 lentése a fent megadottakkal egyező és Ac jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-csoport. Az acil-csoport előnyösen acetil-csoport lehet. Abban az esetben, ha az optikailag aktív (III) általános képletű vegyületben Ac jelentése acetil-20 -csoport és R2

jelentése a fent megadottal egyező, akkor a (III) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamely optikailag aktív piroszőlősav-észtert ecetsavanhidriddel reagáltatunk. 25 A reakciót előnyösen valamely sav, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, jelenlétében, az elegy forrási hőmérsékletén, adott esetben a levegő nedvességének kizárása mellett, iners atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában vé-30 gezzük. A reakció körülbelül 5-30 óra alatt válik teljessé. A (II) képletű kiindulási anyagokat egyrészt E.Wenkert és társai: J. A. CS. 87, 1580 (1965) cikkében leírtak szerint állíthatjuk elő oly módon, 35 hogy a maionészterből könnyen előállítható etil-gamma-bróm-propil-malonsav-dietilészter hidrogénbromidos forralással történő hidrolízise és dekarboxilezése, majd diazometánnal végzett észteresítése után kapott 2-etil-5-bróm-valeriánsav-metil-40 észter és triptamin kondenzációjával előállított l-(3-indolil-etil)-3-etil-piperidinon-2-t foszforoxikloriddal kezeljük. Másrészt eljárhatunk oly módon is, hogy valamely a-alkil-ő-hidroxi-pentanoil-triptamidot foszforoxikloriddal reagáltatunk. 45 A (II) képletű vegyületet célszerűen savaddíciós sója, előnyösen például perklorát-sója alakjában alkalmazzuk, melyből a megfelelő bázist a reakció előtt egy iners szerves oldószerben, mint amilyen a diklórmetán, valamilyen bázissal felszabadítjuk, az 50 oldatot szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk és a maradék bázist közvetlenül felhasználjuk a (III) általános képletű optikailag aktív vegyületekkel - mely képletben R2 és Ac jelentése a fent megadottakkal egyező — végzett reakcióhoz. 55 A (II) képletű vegyületet előnyösen 1,5-4-szeres mólnyi mennyiségű (III) általános képletű optikailag aktív vegyülettel — mely képletben R2 és Ac jelentése a fent megadottakkal egyező — egy, a reakció szempontjából iners szerves oldószerben, 60 mint amilyen a terc-butanol, diklórmetán stb., szobahőmérsékleten, előnyösen argon atmoszférában, 1-10 napig reagáltatjuk. Azt találtuk, hogy ha a reakciót például terc-butanol oldószerben végezzük, az jobb optikai aktivitást eredményez, mintha di-65 klórmetánt alkalmazunk oldószerként. 2