172063. lajstromszámú szabadalom • Eljkárás allergiaellenes N-(5-tetrazolil)- 1-oxo-6-alkoxi-1H-pirimido[1,2-a]-kinolin-2- karboxamid-származékok előállítására
5 172063 6 N,N'-karbonil-diimidazol, N,N'-karbonil-di-s-triazin, etoxi-acetilén, 1,1-diklór-dietil-éter, difenilketén-p-tolil-imin, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-piperídin, etilén-klórfoszfit, etilén-pirof o szf or sav-dietilészter, N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonát, fenil-foszforo-di-(l '-imidazolát) és a karbodiimidek, mint például a diciklohexil-karbodiimid, 1 -ciklohexil-3-(2'-morfolino-metil)-karbodiimid, N-(3-dimetilamino-propii)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid és dietil-ciánamid. Általában először a savas jellegű reakciópartnerrel reagáltatjuk a fent leírt kondenzálószereket, majd a köztiterméket annak kinyerése nélkül tovább reagáltatjuk 5-amino-tetrazollal, így jutunk a kívánt N-(5'-tetrazolil)-l -oxo-6-(R3 -szubsztituált)-1 H-pirimido[l ,2-a]-kinolin-2-karboxamidokhoz. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli változata szerint valamely, a reakció körülményei között nem reagáló oldószerrendszerben végezzük a reakciót, az egyes reakciópartnernek nem kell feltétlenül oldódnia ebben az oldószerrendszerben. Az oldószerrendszerrel szemben csak azt a követelményt támasztjuk, hogy sem a kiindulási anyagokkal, sem a termékekkel ne lépjen számottevő mértékben reakcióba. A vízkilépéssel járó kondenzáció kiváltására alkalmazható kondenzálószerek nagy száma miatt az oldószerek széles köréből választhatunk. Erre a célra alkalmas, jellemző oldószerek az N,N-dimetil-formamid, tetrahidro-furán, dioxán, metilén-klorid, nitrometán és acetonitril. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli változata szerint kb. 20 C° és kb. 110 C° közötti hőmérsékleten végezzük a savas reakciópartner és a kondenzálószer reakcióját. Az ily módon nyert reakcióképes köztiterméket ezután kb. 20 C° és kb. 110C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 5-amino-tetrazollal. Előnyösen mindeme két lépést kb. 50 C° és kb. 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ebben a tartományban legelőnyösebb a reakció sebessége és a termelés. A savas reakció partner : kondenzálószer : 5-amino-tetrazol mólaránya általában kb. 1 :1 :1 - 1 :1,1 :1,1. Használhatunk nagyobb mennyiségű kondenzálószert és 5-amino-tetrazolt is, de ez nem jelent előnyt. 10 mól%-nyi kielégítő eredményt hoz. Amint ez a szakmában járatosak előtt világos, összeönthetjük valamennyi reakciópartnert egyszerre is, nem csak egyenként, ahogyan fent leírtuk. A reakcióképes köztitermék elsődleges előállítása (savas reakciópartner-kondenzálószer) azonban általában azt eredményezi, hogy jobb termeléssel nyerjük a kívánt N-tetrazolil-amidokat. A találmány szerinti eljárás során előnyös kondenzálószer az N,N-karbonil-diimidazol, mivel alkalmazásával a reakció simán megy, és a reakciókörülmények optimalizálása nélkül is megfelelő termeléssel nyerhetjük a kívánt terméket. Ezzel a kondenzálószerrel a fent említett okokból oldószerként előnyösen N,N-dimetil-formamidot használunk, és 85 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges kiindulási l-oxo-6-(R3-szubsztituált)-lH-pirimido[l,2-a]kinolin-2-karbonsavakat a megfelelő 2-amino-4-(R3 -szubsztituált)-kinolinoknak a megfelelő etoxi-metilén-malonsav-dialkil-észterekkel lejátszódó és" a megfelelő köztitermékekhez, a 4-(R3 -szubsztituált)-2-kinolil-amino-metilén-malonsav-dialkil-észterekhez vezető reakciójával állítjuk 5 elő oly módon, hogy a fent említett köztitermékeket azután a kívánt l-oxo-6-(R3 -szubsztituált)-lH-pirimido[l ,2-a]-kinolin-2-karbonsav-észterekké ciklizáljuk. Előnyösen a kondenzációt oly módon végezzük, 10 hogy a 2-amino-kinolin-reakciópartner és az etoxi-metilén-malonsav-dialkil-észter sztöchiometrikus elegyét kb. 80 C° és kb. 125 C° közötti hőmérsékleten melegítjük. Nem kívánatos, hogy alacsonyabb hőmérsékleten végezzük a reakciót, mivel úgy túl 15 lassan játszódik le a reakció. Alkalmazhatunk magasabb hőmérsékletet is, de ez nem jár újabb előnyökkel. Kényelmesen lefolytathatjuk a reakciót ömledékben. Természetesen valamely oldószerben vagy oldószerelegyben is elvégezhetjük a reakciót, 20 például etanolban, N,N-dimetil-formamidban, acetonitrilben. Gyakorlati szempontból azonban fölöslegesnek tűnik az oldószer használata. Az ily módon előállított 4-(R3 -szubsztituált)-2 -k i no li 1 -a mino-metilén-malonsav-dialkil-észtereket 25 ciklizáljuk, előnyösen termikus úton, kb. 175 C° és kb. 250 C° közötti hőmérsékleten melegítve őket, valamely megfelelő, a reakció körülményei között semleges hígítószerben, vagyis valamely olyan vegyületben, amelyben a ciklizálni kívánt vegyületet 30 feloldva lehetőség van arra, hogy szabályozzuk a reakció hőmérsékletét, és amely az alkalmazni kívánt viszonylag magas hőmérsékleten stabil, és amely nem reagál sem a ciklizációs reakcióba bevitt kiindulási anyagokkal, sem pedig a termékek-35 kel. Jellegzetes ilyen hígítószerek a magas forráspontú szénhidrogének, mint például a perhidro-naftalin, ásványolaj, dietil-benzol, kénsavat tartalmazó ecetsav-anhidrid, difenil-éter és difenil elegye, különösen a 26,5% difenilt és 73,5% difenil-étert 40 tartalmazó elegy, amelynek kereskedelmi neve: Dowtherm A. Az 1 -oxo-6-(R3 -szubsztituált)-l H-pirimido[l ,2-a]-kinolin-2-karbonsav-alkil-észtereket hidrolízis, előnyösen savas hidrolízis útján alakítjuk át a megfe-45 lelő savakká. Az általános módszer szerint a megfelelő észtert és valamely ásványi savat, mint például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy salétromsavat 50 C° és 100C° közötti hőmérsékleten mintegy 4órán át, illetve addig melegítünk, amíg a 50 reakció lényegében teljessé nem válik. Előnyösen alkalmazhatjuk a 3 normáltól 12 normálig terjedő töménységű sósavat. Minél kevésbé oldható az észter vízben, annál töményebb savat használunk a hidrolízishez. Lehűlés során a szabad savak álta-55 Iában kikristályosodnak a hidrolízis reakcióelegyéből, és kiszűréssel kinyerhetjük őket. Ha a termék nem kristályosodik ki, akkor az oldószert ledesztilláljuk a reakcióelegyről, és így nyerjük ki a terméket. Alkalmas oldószerekből, például N,N-di-60 metil-formamidból átkristályosítva tisztítjuk a savakat. A találmány szerinti savakból oly módon képezünk sókat, hogy valamely megfelelő fémsóval, mint például valamely karbonáttal, hidrogénkarbo-65 náttal, acetáttal, hexanoáttal vagy hidroxiddal, illet-3
