172063. lajstromszámú szabadalom • Eljkárás allergiaellenes N-(5-tetrazolil)- 1-oxo-6-alkoxi-1H-pirimido[1,2-a]-kinolin-2- karboxamid-származékok előállítására

7 172063 8 ve szerves bázissal reagáltathatjuk Őket valamely alkalmas közegben, mint például vízben, metanolban vagy etanolban, az ismert módszerek szerint. Ugyancsak ismert módszerekkel nyerjük ki a sókat, mint például kiszűrjük őket, amennyiben a közegben nem oldódnék, illetve ledesztilláljuk róluk az oldószert, vagy a sót nem oldó oldószer hozzáadásával kicsapjuk őket, ha oldódnak a reakció közegében. Amint ezt fent említettük, a találmány szerinti N-(tetrazolil)-amidok lényegesen szélesebb spektrumú allergiaellenes hatással rendelkeznek, mint azok a savak, amelyekből nyerhetjük őket. A savak csak az immunoglobulin E (IgE) által médiáit anafilaxiás tüneteket gátolják. Az N-(5'-tetrazolil)-amidok ezzel szemben nemcsak az immunoglobulin E (IgE) által, hanem az immunoglobulin G (IgG) által kiváltott anafilaxiával szemben is hatékonyak. Ez a jellemzőjük a dinátrium-kromoglikát hatásmódját is felülmúlja, mivel ez utóbbi nem gátolja az IgG által médiáit válaszokat, csak nagy dózisokban. A találmány szerinti vegyületek és ezek bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói megelőző szerként használhatók, amelyek meggátolják vagy megelőzik az anafilaxia mediator anyagainak felszabadulását (allergia, azonnali túlérzékenységi reakciók), és ezzel emlősökön az allergiás tünetek kialakulását, önmagukban, vagy más szerekkel együtt is adhatjuk őket ilyen célokra, például teofillinnel vagy szimpatomimetikus aminokkal. Adhatjuk őket önmagukban is, de általában az adagolás módjának és a gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően kiválasztott vivőanyagokkal együtt visszük be őket a szervezetbe. Például különféle gyógyászatilag elfogadható semleges vivőanyagokkal kombinálhatjuk őket a tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, esszenciák, szirupok és hasonlók formájának kialakítására. Ilyen vivőanyagok a szilárd hígító- vagy töltőanyagok, a steril vizes közegek és a különféle nem toxikus szerves oldószerek. Az orális gyógyszerformákat ezenkívül az e célra általánosan használt típusú különféle adalékanyagokkal édesíthetjük vagy ízesíthetjük. A kiválasztott adott vivőanyag anyagi minőségét és a hatóanyaghoz viszonyított mennyiségét a gyógyhatású anyag oldhatósága és kémiai jellege, az adagolás választott útja és a szokásos gyógyszerészeti módszerek követelményei szabják meg. Például, ha orális tabletta formájában kívánjuk adagolni a találmány szerinti vegyületeket, akkor kötőanyagként például tejcukrot, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot haszálhatunk. Az ezen vegyületeket tartalmazó orális tabletták készítéséhez szétesést elősegítő anyagként keményítőt, alginsavat vagy bizonyos komplex szilikátokat, lubrikánsként pedig például magnézium-sztearátot, nátrium-laurü-szulfátot vagy talkumot használhatunk. Az orális kapszulák készítéséhez gyógyászatilag elfogadható vivőanyagként laktózt vagy nagymolekulasúlyú polietilén-glikolokat használhatunk előnyösen. Ha orális vizes szuszpenzió formájában kívánjuk adni a találmány szerinti vegyületeket, akkor emulgeáló vagy szuszpendáló segédanyagokkal kombinálhatjuk őket. E célra hígítószereket, mint például etanolt, propilén-glikolt, glicerint, kloroformot vagy ezek elegyeit, illetve más 5 anyagokát is használhatunk. Parenterális és inhalációs úton való adagolás céljaira e vegyületeknek szezám- vagy földimogyoró-olajjal vagy vizes propilén-glikol-oldattal készült 10 oldatait vagy szuszpenzióit, továbbá az itt leírt vegyületek vízben oldható, gyógyászatilag elfogadható sóinak steril vizes oldatait is használhatjuk. Ezek az oldatok különösen alkalmasak intramuszkuláris és szubkután injekciók céljaira, amikor 15 éppen ilyen adagolási módra van szükség. A vizes oldatokat - beleértve a tiszta denaturált vízben oldott sók oldatait is — intravénásán injekció céljaira is felhasználhatjuk, ha pH-jukat előzőleg megfelelő értékre állítjuk be. Ezeket az oldatokat 20 pufferolni is kell, és a folyékony hígítószert elegendő fiziológiás só- vagy glükóz-oldat segítségével izotóniássá kell tennünk. Hörgőösszehúzódásban szenvedő asztmás egyé-25 neknek olyan belélegeztető vagy más berendezések segítségével adhatjuk a találmány szerinti vegyületeket, amelyekkel az aktív vegyület a beteg megfelelő szöveteinek összehúzott területeivel közvetlenül érintkezésbe kerül. Belélegeztetés útján való 30 adagolásra a következő gyógyszerformákat alkalmazhatjuk: l.az aktív hatóanyagnak valamely fent említett típusú folyadékkal készült oldata vagy szuszpenziója, amelyet egy porlasztón keresztül adagolunk, 2. az aktív hatóanyagnak valamely fo-35 lyékony hajtóanyaggal, mint például diklór-difluor-metánnal vagy klór-trifluor-etánnal készült szuszpenziója vagy oldata, amelyet egy nyomás alatt levő tartályból adagolunk, vagy 3. az aktív hatóanyag és valamely szilárd hígítószer (például lak-40 tóz) elegye, amelyet egy porbelélegeztető készülékkel viszünk be a szervezetbe. Egy hagyományos porlasztó segítségével belélegeztetve adagolt készítmény kb. 0,1-1% aktív hatóanyagot tartalmaz, míg a nyomás alatt levő tartályból adagolt készít-45 meny kb. 0,5-2% relatív hatóanyagot tartalmaz. A porbelélegeztetővel adagolt készítményben az aktív hatóanyag és a hígítószer aránya 1 :0,5 - 1 :1,5 között van. 50 Szükséges, hogy az aktív hatóanyag olyan arányban legyen a készítményben, hogy megfelelő dózisokat tudjunk adagolni. Természetesen lehet egyszerre több dózisegységet is adni. Habár bizonyos esetekben kevesebb, mint 0,005 súly%-nyi aktív ha-55 tóanyagot tartalmazó Jcészít menyeket is alkalmazhatunk, előnyösen 0,05%-nál nem kevesebb aktív hatóanyagot tartalmazó készítményeket használunk, ellenkező esetben a vivőanyag mennyisege feleslegesen nagy lesz. A készítmény aktivitása a benne-60 levő aktív hatóanyagtartalommal arányosan nő. A készítmények tartalmazhatnak 10, 50, 75, 95 súly%-nyi vagy ennél is több aktív hatóanyagot. A találmány szerinti vegyületek dózisát illetően 65 végső fokon a kezelőorvos fogja megszabni az 4