172063. lajstromszámú szabadalom • Eljkárás allergiaellenes N-(5-tetrazolil)- 1-oxo-6-alkoxi-1H-pirimido[1,2-a]-kinolin-2- karboxamid-származékok előállítására
172063 orálisan nem hat, a legjobb eredményeket akkor adja, ha szilárd formában belélegeztetve adagolják. További hátránya, hogy bár az immunoblobulin E (IgE) által kiváltott anafilaxia ellen hatékony, az immunoglobulin G (IgG) által kiváltottál szemben 5 csak nagy dózisokban hat (100-300 mg/kg-os dózisban 60-70%-ban véd). Habár a fentiekben említett gyógyszerek kitűnő közeledést jelentenek az asztma sikeres kezeléséhez, közülük sok nem kívánatos mellékhatással rendel- 10 kezik: a szívet izgatják. lH-pirimido[l,2-a]-kinolinvázas vegyület előállítását elsőként Antaki és társai [J. Chem. Soc. 1951, 551-555] írták le, akik 2-klór-kinolin és /3-amino-krotonsav-etilészter vízmentes kálium-kar- 15 bonát és nyomnyi mennyiségű rézbronz jelenlétében végzett kondenzációja útján l-oxo-3-metil-lH-pirimido[l,2-a]-kinolint nyertek. A szerzők nem tettek említést a vegyület alkalmazási lehetőségeiről. 20 Antaki [J. Chem. Soc. 80, 3066-3069 (1958)] leírta, hogy a 2-amino-kinolin és az etoxi-metilén-cránecetsav-etil-észter kondenzációja 2-kinolilamino-metilén-ciánecetsav-etilészterhez vezet, amely csökkentett nyomáson desztillálva 1-oxo-lH-piri- 25 mido[l,2-a]-kinolin-2-karbonitrillé alakul. A vegyület antischistosomális hatással rendelkezik. Richardson és társai [J.Med. Chem. 15, 1203-1206 (1972)] leírták az 1 oxo-1 H-pirimido[l,2-a]-kinolin-2-karbonsav-etilészter előállítását, és 30 azt, hogy kemoterápiás vizsgálataikban hatástalannak találták e vegyületet. Allergia-ellenes hatását a PCA-teszttel vizsgálva kitűnt, hogy intravénásán, 3 mg/kg dózisban adagolva 100%-os gátlást biztosít, ugyanilyen úton adagolva azonban az 35 1 mg/kg-os dózis hatástalan. Orális adagolásban a 30 mg/kg-os dózis mintegy 90%-os gátlást eredményez, 10 mg/kg-os dózisszinten azonban nem hat. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyü- 40 letek értékes allergiaellenes ágensek, vagyis gátolják, hogy emlősökön, beleértve az embert is, az anafilaxia mediator anyagai felszabaduljanak, és így megakadályozzák, hogy a mediator anyagok hörgőösszehúzódást idézzenek elő. E vegyületek nem 45 hörgőtágító hatásúak. A dinátrium-kromoglikáttal ellentétben e vegyületek mind az IgE és az IgG által kiváltott anafilaxiával szemben mind orális, mind nazális, mind intraperitoneális, mind pedig belélegzetés útján adagolva jó hatást mutatnak. Az 50 I általános képletben az Rt hidrogénatom, R2 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom vagy klór- 55 atom, és R3 1-5 szénatomos alkoxi-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozik még a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfő- 60 gadható, bázisokkal képezett sói előállítására szolgáló eljárás. A „gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal képezett sói" kifejezésen itt alkálifém-, például nátriumvagy kálium-, alkáliföldfém-, például kalcium- vagy 65 magnézium, alumínium-, ammőniumsókat, illetve szerves bázisokkal, mint például trietilaminnal, tri-n-butil-aminnal, piperidinnel, trietanolaminnal, dietilamino-etilaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal vagy pirrolidinnel képezett sókat értünk. Mint ismeretes, az 5-ös helyzetben szubsztituált tetrazolok két izomer formában létezhetnek (lásd II és III képlet), amelyek egymással dinamikus tautomer egyensúlyban állnak. A találmány körébe beletartoznak a tetrazolil-amidok mindkét formáját tartalmazó vegyületek. A megfelelő savakat, az 1-oxo-6-alkoxi-lH-pirimido[l,2-a]-kinolin-2-karbonsavakat előállítottuk, és ezek allergiaellenes hatását vizsgáltuk. A jelen találmány szerinti vegyületek allergiaellenes hatásának spektruma sokkal szélesebb, mint a megfelelő savaké és észtereké. Allergiaellenes hatásuk annál is meglepőbb, mert a megfelelő egyszerű amidok [például -CONH2 , -CON(C 2 H0 2 ] az alábbiakban leírt módszerekkel vizsgálva nem mutattak allergiaellenes hatást. A találmány szerinti új vegyületek közül leginkább azok érdemelnek különös figyelmet, amelyekben az R3 metoxi- vagy etoxicsoport, és a benzolgyűrű szubsztituensei (Rt és R2 ) hidrogénatomok, továbbá azok, amelyekben az R3 metoxicsoport, és a benzolgyűrű szubsztituensei közül legalább az egyik 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy fluoratom, és a benzolgyűrű másik szubsztituense hidrogénatom: Rí R2 R3 H H -OCH3 , -OC2 H 5 H -CH3 -OCH3 , -OC2 H, H -OCH3 -OCH3 H H -OC2 H s -OCH3 -OCH3 A találmány szerinti vegyületek allergiaellenes hatását a passzív bőranafüaxia (PCA) teszttel [Ovary, J. Immun. 81, 355 (1958)] vizsgáltuk. A PCA tesztben aktívan érzékennyé tett állatokból nyert, azok szérumában levő antitestekkel oltjuk be intradermálisan (i.d.) a normális állatokat. Ezután intravénásán antigén és valamely színezék, például Evans-kék keverékét adjuk az állatoknak. Az antigén-antitest reakció következtében a hajszálerek áteresztőképessége megnő, és a színezék kiszivárog az antitest-injekció helyéről. Ezután megfojtjuk az állatokat, és bőrük belső felszínén meghatározzuk a kék elszíneződés átmérőjét és erősségét. A találmány szerinti vegyületeket a megfelelő VI általános képletű l-oxo-6-alkoxi-pirimido[l,2-a]-kinolin-2-karbonsavak és 5-arnino-tetrazol víz kilépésével járó kondenzációs reakciójával egyszerűen előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli változata szerint a kondenzációt a peptidszintézisben használatos ágensek egész sorával kiválthatjuk. Ilyen jellemző ágensek például az 2
