172062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[4,5-b]kinolin- 4(3H)-on 2-karbonsavak rövidszénláncú alkilésztereinek előállítására
5 172062 6 A konkrét vivőanyag megválasztását és az aktív komponens/vivőanyag arányt befolyásolja a terápiás vegyületek oldhatósága és kémiai természete, a kiválasztott adagolási mód és a standard gyógyszerészeti gyakorlat szükségletei. Ha pl. a találmány szerinti vegyületeket orálisan, tabletta alakjában visszük be, semleges kötőanyagok - pl. laktóz, nátriumcitrát, kalciumkarbonát és dikalciumfoszfát — használhatók. Különböző szétesést elősegítő szerek, pl. keményítő, alginsavak és bizonyos komplex szilikátok, kenőanyagokkal -pl. magné•ziumsztearáttal, nátriumlaurilszulfáttal és talkummál együtt - ugyancsak használhatók tabletták előállítására ilyen vegyületek orális bevitelére. A kapszula alakban való orális bevitelre a laktóz és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok az előnyös anyagok között vannak, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagként. Ha orális adagoláshoz vizes szuszpenziókat kell használnunk, a találmány szerinti vegyületek emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel kombinálhatók. Hígítószerként etanol, propilénglikol, glicerin, kloroform és ezek kombinációi, valamint egyéb anyagok alkalmazhatók. Parenterális bevitelre vagy inhalálásra ezen vegyületek szezám- vagy mogyoróolajjal elkészített oldatait vagy szuszpenzióit vagy vizes propilénglikolos oldatokat, továbbá az itt leírt oldható, gyógyászatilag elfogadható sók steril vizes oldatait alkalmazhatjuk. Ezek az oldatok különösen alkalmasak intramuszkuláris és szubkután injekció céljaira, ha ilyen beviteli mód válik kívánatossá. A vizes oldatok, beleértve a sók tiszta desztillált vizes oldatait ugyancsak hasznosak intravénás injekció céljára, feltéve, hogy pH-jukat előzetesen megfelelően beállítottuk. Ezeket az oldatokat szükséges esetben megfelelően pufferolni is kell és a folyékony hígítót előzetesen izotóniássá kell tenni, megfelelő sóoldattal vagy glükózzal. A vegyületeket bronchus-összehúzódásban szenvedő asztmás egyéneknek inhalátorok vagy más berendezések segítségével adhatjuk be, amelyek lehetővé teszik, hogy az aktív vegyületek közvetlen érintkezésbe kerüljenek az egyén szöveteinek összehúzódott területeivel. Inhalációval való bevitel esetén a keverékek a következő alakban készíthetők ki: 1. az aktív komponens oldata vagy szuszpénziója egy fent említett típusú folyékony közegben, ködképző segítségével való bevitelre, 2. az aktív komponens szuszpenziója vagy oldata egy folyékony hajtóanyagban, pl. diklórdifluormetánban vagy klórtrifluoretánban, egy nyomás alá helyezett tartályból való bevitelre vagy 3. az aktív komponens és egy szilárd hígító (pl. laktóz) keveréke egy por-inhalációs berendezésből való bevitelre. A hagyományos ködkép'ző segítségével való inhalálásra alkalmas keverékek kb. 0,1 -kb. 1% aktív komponenst, a nyomás alatti tartályokban való felhasználás esetén kb. 0,5—kb 2% aktív komponenst tartalmaznak. A por alakban való inhalálásra szolgáló keverékek kb. 1 :0,5- kb. 1 :1,5 aktív komponens : hígító aránnyal állíthatók össze. Az aktív komponens a keveréknek akkora hányadát kell, hogy kitegye, hogy megfelelő adagolási formát kapjunk. Egyidőben nyilvánvalóan több egység-adagolási forma alkalmazható. Bár egyes ese-5 tekben 0,005 súly%-nál kevesebb aktív komponenst tartalmazó keverékeket használhatunk, előnyben részesítjük olyan keverékek alkalmazását, amelyek min. 0,005% aktív komponenst tartalmaznak, különben a vivőanyag mennyisége rendkívül nagy 10 lesz. Az aktivitás az aktív komponens koncentrációjával nő. A keverék az aktív komponensből 10, 50, 75, 95 vagy még nagyobb mennyiséget (súly%-ban) tartalmazhat. Ami ezeknek a vegyületeknek az adagolási mód-15 ját illeti: végső soron az orvos határozza meg á szóban forgó egyén számára legalkalmasabb dózist és ez változik a beteg korával, súlyával és reakciókészségével, valamint a tünetek természetével és mértékével, a bevitelre kerülő konkrét 20 vegyület farmakodinámiás jellemzőivel és a kiválasztott adagolási móddal. Gyakran azt találjuk, hogy ha a készítményt per os visszük be, az aktív komponensből nagyobb mennyiségekre lesz szükség ugyanolyan szint elérésére, mint amelyet paren-25 terális bevitel esetén kis mennyiséggel elérünk. Az említett tényezőket figyelembe véve azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony napi orális adagja emberben kb. 10-kb. 1500 mg/nap, mimellett a kitüntetett tartomány 30 kb. 10 - kb. 600 mg/nap egyszeri vagy több elosztott dózisban, vagy kb. 0,2- kb. 12 mg/testsúly-kilogramm. Ez emberben hatékonyan megszünteti a bronchus-összehúzódást. Ezek az értékek illusztráló jellegűek és előfordulhatnak természe-35 tesen egyedi esetek, amelyekben magasabb vagy alacsonyabb dózis-tartományokra van szükség. Intravénás vagy inhalációs bevitel esetén a hatékony napi dózis kb. 0,5 — kb. 400 mg/nap, előnyösen kb. 0,25 - kb. 200 mg/nap vagy kb. 40 0,005-4 mg/testsúly-kilogramm egyszeri vagy több részre elosztott dózisban. 1. példa 45 7,8-Dimetoxi-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2--karbonsav-etilészter Dietiloxalátot (8,8 g, 0,06 mól) és nátrium-50 etoxidot (4,0 g, 0,06 mól) etanolban (160 ml) szobahőmérsékleten oldunk és az oldathoz keverés közben 2-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-3-karboxamidot (5,0 g, 0,02 mól) adunk. Sárga szuszpenzió keletkezik. Kb. egy órán belül a reakcióelegy za-55 varossá válik. Két órai kevertetés után diatómaföldet (3,0 g) és aktív szenet (l,3g) adagolunk és az elegyet további 15 percen át keverjük. Ezután diatómaföldön szűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A mosó-etanol mennyisége 50 ml. A szűr-60 letet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük fel és jégecetet (2,4 ml, 0,04 mól) adunk hozzá. Sárga csapadék képződik. Félórás visszafolyatás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és még egy órán át keverjük. A terméket szűrjük és 65 70 C°-on vákuumban szárítjuk. 3
