172062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[4,5-b]kinolin- 4(3H)-on 2-karbonsavak rövidszénláncú alkilésztereinek előállítására
3 172062 4 általános képletű dialkiloxaláttal — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, 20—100C° hőmérsékleten, a reakció szempontjából közömbös oldószerben és 2-3 mólegyenértéknyi bázis jelenlétében 1 mól II általános képletű vegyületre - ahol R3 és R4 a megadott jelentésű -számítva, és bázisként 1-4 szénatomos nátriumaikoxidot, trifenilmetil-nátriumot, nátriumhidridet, nátriumamidot, nátriüm-3-aminopropilamidot vagy a megfelelő káliumvegyületet használjuk. A találmány szerinti eljárás szempontjából különösen érdekesek azok a II általános képletű reagensek, amelyekben R3 és R» jelentése egyaránt metoxicsoport, és azok a III általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése etilcsoport. Az I általános képletű vegyületek értékes antiallergiás szerek, amint ezt a 813 571 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti ciklizációs reakciót az „A" reakcióvázlat szemlélteti. A ciklizációt úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű és a III általános képletű vegyületeket -ahol R3, R4 és R a megadott jelentésű - 1:1—1:3 mólarányban reagáltatjuk, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 20-100 C°, előnyösen 25-50 C° homersékleten, egy megfelelő bázis jelenlétében. Megfelelő oldószerek a dialkiloxalát reagens alkilcsoportjainak megfelelő alkoholok és ilyen alkoholok, valamint a xilol, toluol, benzol, dioxán, tetrahidrofurán, más, alkohollal elegyedő oldószerek és a dimetilszulfoxid kombinációi. A reakció végbemeneteléhez nem látszik szükségesnek oldószer alkalmazása, de ez nagyon előnyös a reakció sebessége és kitermelése szempontjából. A III általános képletű dialkiloxalát - melyben R a megadott jelentésű - minősége nem kritikus a találmány szerinti eljárás sikere szempontjából, előnyösek azonban azok, amelyekben az alkilcsoportok azonosak és 1—4 szénatomosak. Reagensként a következő szempontok miatt kerültek előtérbe: hozzáférhetők, a belőlük keletkező ciklizált termékek értékes antiallergiás aktivitásúak, általában könnyen reagálnak a találmány szerinti reakcióban és lehetővé teszik könnyen hozzáférhető alkoholok mint oldószerek és nátrium (vagy kálium)-alkoxid ciklizáló ágensek alkalmazását, amelyekben az alkohol alkil-része és az alkoxid megfelel a dialkiloxalát alkil-részének és a ciklizált termék kielégítő kitermelését eredményezi. Olyan III általános képletű dialkiloxalátok alkalmazása, amelyekben az alkilcsoportok különbözők, észter-keveréket eredményez. Ez okból előnyös olyan dialkiloxalátok használata, amelyekben az alkilcsoportok azonosak, annak érdekében, hogy észter-keverék helyett egyetlen terméket kapjunk. Az előnyben részesített oldószerek az alkoholok. Az átésztereződés elkerülésére természetesen oldószerként a III általános képletű dialkiloxalát reagens észtercsoportjának megfelelő alkoholt kell használni. A szakember számára azonban ismeretes, hogy az átésztereződés elkerülhető vagy minimálisra csökkenthető oldószerként egy elágazó szénláncú alkohol, pl. terc-butilalkohol alkalmazásával, amely jelentéktelen tendenciát mutat az átésztereződésre. A II általános képletű vegyület : III általános képletű vegyület mólaránya nem kritikus, de legalább 1 :1 kell, hogy legyen. A ciklizált termék kitermelésére és általában gazdaságossági szem-5 pontokra tekintettel előnyben részesítjük a kb. 3 mólegyenérték III általános képletű vegyület : 1 mólegyenérték II általános képletű vegyület arányt. A magasabb arányok nem tűnnek előnyösnek. !0 Ebben a ciklizálási reakcióban számos bázis alkalmazható. Megfelelő bázisok a nátrium- és káliumaikoxidok, különösen azok, amelyekben az alkoxid-maradék a dialkiloxalát alkohol-maradékának felel meg, valamint a nátrium- és káliumhidridek, t5 -amidok és 3-amino-propilamidok, a trífenilnátrium és difenilmetilkálium. A bázist előnyösen 2-3 mólegyenérték/mól II általános képletű vegyület mólegyenérték arányban 20 használjuk. Az optimális kitermeléshez előnyös a 3-1 mólarány beállítása. Magasabb arányok nem tűnnek előnyösnek. Alacsonyabb arányok a végtermék kitermelésének csökkentésére irányuló tendenciát mutatnak. A legalkalmasabb bázis a nát-25 riumalkoxid, amelyben az alkoxid-maradék a dialkiloxalát alkil-maradékának felel meg. A reakciót kb. 100 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előnyben részesített hőmérséklet-tartomány kb. 20C°-kb. 100 C°. Gazdaságossági 30 okokból a reakciót előnyösen a legalacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, amely jó reakciósebességet és kitermelést tesz lehetővé, és amely minimális hűtést vagy melegítést igényel. Ez kísérletekkel természetesen könnyen meghatározható. 35 így azt találtuk, hogy a legmegfelelőbb hőmérséklet a 25 C° és 50 C° közötti tartományban van. Az alacsonyabb hőmérséklet-tartomány nagymértékben kielégítő, ha III általános képletű vegyületként dimetil- és dietiloxalátot használunk. A felső tar-40 tomány olykor előnyös, ha III általános képletű vegyületként dibutiloxalátot használunk. A találmány szerinti termékek és gyógyászatilag elfogadható kationos sóik hasznosak allergiás tüne-45 tek és reakciók megszüntetésére (profilaktikus és terápiás kezelés) emlősökben és/vagy egyedi terápiás ágensként, vagy -pl. teofillinnel vagy szimpatomimetikus aminokkal — terápiás ágensek keverékeként vihetők be. Alkalmazhatók önmagukban, 50 de általában gyógyászati vivőanyaggal együtt adagolandók, amelyet a megválasztott adagolási mód és a hagyományos gyógyszerészeti gyakorlat alapján határozhatunk meg. E szerek pl. különböző gyógyászatilag elfogadható közömbös vivőanyaggal 55 kombinálhatók tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, kemény cukorkák, porok, aeroszol permetek, vizes szuszpenziók vagy oldatok, injektálható oldatok, elixírek, szirupok stb. előállítására. Ezek a vivőanyagok magukban foglalják a szilárd 60 hígítókat vagy töltőanyagokat, a steril vizes közegeket és különböző nem-toxikus szerves oldószereket. Ezenkívül a találmány szerinti orális gyógyászati készítmények megfelelően édesíthetők és ízesíthetők az erre a célra általában alkalmazott tí-65 pusú különböző ágensek segítségével. 2
