172058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3alfa,5alfa-dihidroxi-2béta-(aril-alkenil)- ciklopentil-ecetsav-delta-lakton-származékok előállítására

5 172058 6 2,0 ml 1,2-dimetoximetánban oldott, 1,0 mólos cink-bórhidrid-oldatot adunk. 2 órán át 0C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá telített nátriumhidrogéntartarát-oldatot, míg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezután - 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, miközben 250 ml vízmentes metilénkloridot adunk hozzá. Magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az elegyet, majd desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott félszilárd terméket pedig szilikagélből (Baker „Analized" Reagent, 60-200 mesh) készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást éterrel végezve a kevéssé poláris szennyezőanyagok távozása után egy 658 mg 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3a-hidroxi-4-fenil-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont a két vegyület 480mg-nyi mennyiségű keverékét tartalmazó frakciót és végül 671 mg 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3a-hidroxi-4-fenil-1 -transz-butenil)-ciklopent--la-il]-ecetsav-7-laktont kapunk. A fenti két vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) az 1770 és 1715 (karbonilcsoportok), és a 970 cm-1

(transz-helyzetű kettős kötés) hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 3. példa A 2-[3a,5a-dihidroxi-2ß-(3a-hidroxi-4-fenil-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton előállítása. 7,1 ml vízmentes metanolhoz 658 mg (1,3 mM) 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3a-hidroxi-4-fenil-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-,y-laktont és 188 mg finoman porított vízmentes káliumkarbonátot adunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót. Ezután 0 C° hőmérsékletre hűtjük, 2,8 ml (2,8 mM) 1,0 n, vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. További 10 percen át 0C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A kivált p-fenilbenzoesav-metilésztert szűréssel elkülönítjük. A szűrletet szilárd nátriumkloriddal telítjük, 4x10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd desztilláljuk. Desztillációs maradékként 381 mg viszkózus, olajos 2 - [ 3 a ,5a-dihidroxi- 2ß-(3a-hidroxi-4-fenil-1 - transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) az 1770(lakton-karbonil) és a 965 cm"' (transz-helyzetű kettős kötés) hullámhosszakor látszik jellemző elnyelési maximum. 4. példa A 2-[3a,5a-dihidroxi-2ß-(3ß-hidroxi-4-fenil-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent- la-il]-ecetsav-7-lakton előállítása. 7,1 ml vízmentes metanolhoz 761 mg (1,57 ml) 2- [ 3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a*hidroxi-2ß-(3ß-hidroxi-4--fenil-1 -transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7--laktont és 216 mg finoman porított vízmentes káliumkarbonátot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót. Ezután 0 C°-ra hűtjük az oldatot és 3,2 ml (3,2 mM) 1,0 n, vizes 5 hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. 10 percen át 0 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és a kivált p-fenilbénzoesav-metilésztert szűréssel elkülönítjük. A szűrletet szilárd nátriumkloriddal telítjük, és 4 x 10 ml 10 etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Viszkózus olajos, desztillációs maradékként 382 mg (kiterme-15 lés 85%) 2-[3a,5a-dihidroxi-2ß-(3ß-hidroxi-4-fenil-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) az 1770 (lakton-karbonil) és a 20 965 cm-1

(transz-helyzetű kettős kötés) hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 5. példa 25 A 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-bidroxi-2ß-(3a-hidroxi-3ß-metil-4-fenil-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7--lakton és a 2-[3ce-(p-fenilbenzoiloxi)-30 -5a-hidroxi-2ß-(3ß-hidroxi-3a-metil-4--fenil-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton előállítása. 26 ml vízmentes éter és 20 ml desztillált 35 tetrahidrofurán elegyében 2908 mg (6,2 mM) 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ö-(3-oxo-4-fenil-ltransz-buten-1 -il)-ciklopent-1 a-il]-ecetsav -7-laktont oldunk, az oldathoz száraz nitrogénatmoszféra alatt, -78 C° hőmérsékleten cseppenként 6,8 ml 40 (0,92 mól), éterben oldott metil-lítiumot adunk. 15 percen át -78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd cseppenként addig adunk hozzá jégecetet, míg pH-ja 7 lesz. Ezután metilénkloriddal hígítjuk az elegyet, a szerves 45 oldószeres fázist elkülönítjük, és egyszer vízzel, majd egyszer telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk az epimer alkoholokat. 50 A nyersterméket 108-g szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készült oszlopon, az eluálást benzol és etilacetát elegyével végezve kromatografáljuk, amikor megkapjuk a tiszta 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3a-55 -hidroxi-3ß-metil-4-fenil-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-ü^ecetsav-7-laktont és a 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3ß-hidroxi-3a-rnetil-4-fenil-l- transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecet sav-7-laktont. 60 A fenti eljárással előállított 2-f3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß- (3ß-hidroxi- 3a-metil-4-fenil-1 --transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton helyett más kisszénatomszámú alkilszármazékokat is előállíthatunk, oly módon, hogy a metil-lítium 65 helyett más, megfelelő alkil-lítium-származékot 3