172058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3alfa,5alfa-dihidroxi-2béta-(aril-alkenil)- ciklopentil-ecetsav-delta-lakton-származékok előállítására
172058 majd kromatográfiás úton vagy kristályosítással elkülönítjük a keletkezett (3) általános képletű enonszármazékot. A kapott (3) általános képletű (és a II általános képletű kiindulási anyagnak megfelelő') enon alkil-lítiummal a (13) és (14) általános képletű tercier alkoholok elegy évé alakítható, az elegy pedig oszlopkromatográfiával vagy nagy nyomáson végzett folyadékkromatográfiával alkotórészeire bontható. A (3) általános képletű enonokat cinkbórhidriddel is redukálhatjuk, amikor (4) és (5) általános képletű vegyületekből álló elegyet kapunk. Az elegy a fentiek szerinti összetevőire választható. A redukálást előnyösen lítiumtrietilbórhidriddel végezzük. A reakciót éteres, például tetrahidrofurános vagy 1,2-dimetoxi-etános oldatban foganatosítjuk, bár a redukció szelektivitását olykor metanol jelenléte biztosítja. Az eljárás során keletkezett terméket kromatográfiás úfon tisztítjuk. A kromatografálást például semleges alumíniumhidroxiddal, szilikagéllel, előnyösen 60-200 mesh szemcseméretű szilikagéllel végezzük. Az eluálást előnyösen nem reakcióképes szerves oldószerekkel, például éterrel, etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal, vagy n-hexánnal végezzük, ahogy ezt a későbbiekben ismertetett példákban részletesen megadjuk. A találmány szerinti intermedierekből előállított új prosztaglandinszármazékok a természetes prosztaglandinokhoz hasonló élettani hatással rendelkeznek, ugyanakkor megfelelő, természetesen előforduló prosztaglandinokhoz képest sokkal szelektívebben hatnak, és sok esetben hatásuk hosszabb időn át érvényesül. Ezek közül elsősorban a 13,14-dihidro-16-fenil-co-tetranorprosztaglandin-E2 bír terápiás fontossággal, amely a PGE2 -vel összehasonlítva lényegesen hatásosabb vérnyomáscsökkentő és hatása hosszabb időn át érvényesül. Ugyanakkor a PGE2 -höz viszonyítva lényegesen csökken a simaizomzatot serkentő hatása. 1. példa A 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3-oxo-4-fenil-1 -transz-butén-1 -il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton előállítása. 200 ml vízmentes éterhez 3,4 g (14,2 mM) dimetil-2-oxo-3-fenil-propilfoszfonátot adunk, majd száraz nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 5,0 ml (12,5 mM), n-hexánban oldott 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk az oldathoz. 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 400 ml vízmentes étert, és ezt követően 50 ml vízmentes éterben, egyszerre, 3,85 g (11 mM) 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-formilciklopentan-la-il]-ecetsav-7-laktont adunk hozzá. 35 perc múlva 5 ml jégecetet adunk az elegyhez, négyszer, egyenként 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, kétszer 100-100 ml vízzel, végül 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd desztilláljuk. Desztillációs maradékként habos terméket, majd szilikagéllel (Baker, 60-200 mesh) végzett kromatografálás után 2,908 g, 107-108 C° olvadáspontú 2-[3a-(p-fenilb e n z o il o xi)-5a-hidroxi-2ß-(3-oxo-4-fenil-1 -transz-bu-5 ten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont kapunk, kitermelés 57%. Op.: 107-108 C° (éterből átkristályosítva). A fenti vegyület előállítására eljárhatunk a következőképpen is. 10 20 ml vízmentes dimetoxietánban 2,9 g (12 mM) dimetil-2-oxo-3-fenil-propilfoszfonátot oldunk, majd száraz nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 4,7 ml (11 mM) 2,34 mólos n-hexános n-butil-lítiu-15 mot (Alfa Inorganics, Inc.) adunk az oldathoz. 40 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd egy adagban 3,5 g (10 mM) 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-formilciklopentan-la-il]-ecetsav-7-laktont és ezt követően 15 ml vízmentes dimetoxi-20 -etánt adunk hozzá. 30 perc múlva 1 ml jégecetet adunk az elegyhez, szűrjük, a szűrletet 20-20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A 25 desztillációs maradékot szilikagélen (Baker, 60-200 mesh) kromatografáljuk, amikor 2 g (kitermelés 43%) 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3-oxo-4-fenil-l-transz-buten-l-íl)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont kapunk. 30 Mindkét eljárással előállított termék infravörös abszorpciós spektrumában (CHC13 ) a következő hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum: 1775 (éles), 1715 (éles), 1675 (közepes), 1630 (közepes) a karbonilcsoportokra jellemzően, 35 végül a transz-helyzetű kettős kötésre jellemzően 973 cm"1. A termék magmágneses rezonancia spektrumában (CDCL3 ) a következő helyeken látszik jellemző maximum, „ „ „„ „ ,„ ,„„ . . , 40 J S : 7,23-8,15 (9H, multiple«, p-bifenilcsoport), 6,75 (1H, J: 16 cps, dublett), 6,27 (1H, J: 16 cps, dublett, olefines protonok), O II 45 7,20 (5H, széles, C6 H s -CH 2 -C-), 3,84 (2H, O II C6 H 5 -CH 2 -C-) és 4,90-5,50 (2H, multiple«) és 2,21-3,07 (6H, a többi proton). 50 2. példa A 2-[3-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3a-hidroxi-4-fenil-1 -transz-buten-1 -il)-55 -ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton és a 2-[3a-(p-fenilbenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3ß-hidroxi-4-fenil-1 -transz-buten -1 -il)-ciklopent-la-ilj-ecetsav-7-lakton előállítása. 60 30 ml vízmentes dimetoxietánban 2908 mg (6,2 mM) 2-[3a-(p-fenübenzoiloxi)-5a-hidroxi-2ß-(3-- ox o- 4-fenil-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent- la-il]-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldathoz száraz nitrogén-65 atmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, cseppenként 2
