172048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5- merkapto-metil-piridinium)-etán-1,2 -diszulfonát előállítására

3 172048 4 1. Táblázat 5-MP sók hőstabilitásának összehasonlítása Megmaradó hőstabilitás % 5 5-MP só 105 C° 80 C° 3 nap 7 nap 1 hét 3 hét Etándiszulfonát 97,3 99,4 101,0 100,2 10 Hidroklorid 57,3 - 70,5 57,3 Szulfamát 13,0 8,8 94,0 75,7 Foszfát 93,0 58,0 - - 15 Nitrát - - 87,2 -Az adatok világosan mutatják, hogy az etán- 20 diszulfonát az alkalmazott hőmérsékleteken a legstabilabb só. A hőstabilitási összehasonlító adatok alapján tehát a legalkalmasabb sónak az etándiszulfonát mutatkozik. 25 A vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 2 mól 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetU-5--merkapto-metilpiridint (5-merkaptopiridoxint) vagy egy oldékony sav-addíciós sóját, előnyösen a hidrokloridot és 1 mól III képletű etán-diszulfonsavat 30 vagy ennek egy alkáli vagy alkáli földfém sóját, előnyösen nátrium sóját olyan folyékony közegben elegyítjük, amely bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagokat, szobahőmérséklettől a reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékletet alkalmazunk. A 35 terméket a folyadékból hűtés és/vagy bepárlás hatására történő kristályosítással izoláljuk szükség esetén. Egy előnyös foganatosítási mód szerint az 5-merkaptopiridoxin-hidrogénhalogenidet, előnyösen a hidrokloridot vagy az etán-diszulfonát egy alkáli 40 fém, előnyösen nátrium sóját, vagy alkáli földfém sóját a fent megadott mól-arányban szobahőmérsékleten minimális mennyiségű vízben feloldjuk és az oldatot lehűtjük. 45 Az új vegyület adagolása orálisan, parenterálisan, inhalálással vagy rektálisan történhet, a dózis egységek szokásos, nem-toxikus gyógyászatilag elfogad-ható hordozókat, segédanyagokat és oldószereket 50 tartalmazhatnak. A parenterális fogalmat itt szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraszternális injekció, vagy infúziós úton történő beadagolásra értjük. A vegyület a melegvérű állatokon, így például egéren, patkányon, lovon, kutyán, macskán 55 történő kezelésen kívül humán kezelésnél is hatásos. A gyógyszerkészítmények általában orális alkalmazásra felelnek meg, például tabletta, szögletes 60 tabletta, vizes, vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok, vagy granulátumok, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, szirupok vagy elixirek formájában használatosak. Az orális alkalmazásra szánt elő, és tehetünk még a készítményekhez édesítő-, ízesítő-, illatosító-, színező- és bevonóanyagokat, tartósítószereket, például antioxidánsokat is, hogy gyógyászatilag elfogadható, kellemes ízű gyógyászati készítményeket kapjunk. A hatóanyag mennyisége önmagában, vagy más hordozókkal kombinálva a kezelendő alanytól és az adagolás módjától függ. így például az orális adagolásra alkalmas humán dózis hatóanyagtartalma előnyösen 5 mg-5 g, az adott esetben alkalmazott hordozóanyag mennyisége az összmennyiség 0-95%-át teheti ki. A dózis egység formák általában 50mg-l g, előnyösen 500 g mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Az új vegyülettel történő kezelésnél olyan arányt használunk, hogy naponta 1 mg-100 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 1-3 g/testsúlykilogramm. napi adagot alkalmazunk. Egy bizonyos látens periódus elteltével a kezelés hasznossága a klinikai és szerológiai tünetek javulásában, például a keringési reumaszerű faktor (RF) titer csökkentésében nyilvánul meg. A dózis azonban esetenként a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, diétájától, az adagolás idejétől, módjától, a kiválasztás arányától, a gyógyszer kombinációtól, az előző terápiától és a kezelendő betegség súlyosságától függ. 1. példa Bisz-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5--merkaptometil-piridinium)-etán 1,2--diszulfonát 11,1 g (0,05 mól) 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptometil-piridinium)-hidrokloridot feloldunk 40 ml vízben és az oldatot szobahőmérsékleten összekeverjük 5,85 g (0,025 mól) dinátrium-etán-l,2-diszulfonát 40 ml vízzel készített oldatával. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, amíg a kiválás be nem fejeződik. Az 1. csapadékot szűrőn gyűjtjük össze, a szűrletet 40 ml-re sűrítjük be, majd jeges fürdőn ismét lehűtjük, amíg a kiválás nem teljes. A 2. csapadékot szűrőn összegyűjtjük, a szűrletet 20 ml-re koncentráljuk és jeges fürdőn addig hűtjük, amíg a kiválás be nem fejeződik. A 3. csapadékot szűrőn összegyűjtjük. Az 1., 2. és 3. csapadékot összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk, így 6,5 g bisz-(2-metil-3-hidroxi-4-hidro x i me t i 1 - 5-merkaptometilpiridinium-etán-1,2-diszulfonátot kapunk. Op.: 178-180 C°. 2. példa 1. Tabletták előállítása A következő komponensekből 10 000 osztott, orális adagolásra alkalmas, 500 mg hatóanyagot tarkészítmények önmagában ismert módon állíthatók 65 talmazó tablettát állítunk elő 2