172047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-pirrol-2-il-ecetsavszármazékok katalizátor nélküli aroilezésére

3 172047 4 3 752 826 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ennél az ismert eljárásnál azonban a termelés csekély, és jelentős mennyiségben képződik a nem-kívánt béta-izomer [J. Med. Chem., 14, 647 (1971)]. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti, katalizátor nélküli aroilezés lényegesen előnyösebbé teszi az (I) általános képletű vegyületek előállítását, amennyiben kedvező termeléssel és gyakorlatilag a megfelelő béta-aroil-izomertől mentesen kapjuk a célvegyületeket. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű pirrolt, ahol R, R! és Z jelentése a fenti, aprotikus szerves oldószerben egy (II) általános képletű aroilkloriddal, ahol Ar jelentése a fenti, katalizátor távollétében reagáltatunk. A képletekben az 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportok például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, illetve metoxi-, etoxi-, izopropoxistb. csoportot jelenthetnek, míg a halogénatom jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet. A találmány szerinti eljáráshoz aprotikus szerves oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, p-cimolt, szubsztituált aromás szénhidrogéneket, így klór-benzolt, diklór-benzolt, nitro-benzolt, benzonitrilt, paraffinokat, így metil-ciklohexánt, oktánt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, kloroformot, tetraklór-etánt, tetraklór-etilént, étereket, például dietilétert, diglimet, ketonokat, így metiletilketont, ciklohexanont, észtereket, így vajsav-etilésztert, nitroalkánokat, így nitropropánt, vagy széndiszulfidot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott (II) általános képletű aroilklorid és a (III) általános képletű pirrol reakcióképességétől függ. Abban az esetben például, ha a (III) általános képletben R! jelentése alkil-, Z jelentése pedig alkoxi-karbonü-csoport, az aroilezés környezeti hőmérsékleten (20-27 C°) is megfelelően végbemegy, jóllehet a reakciósebesség növelése érdekében magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk, egészen az alkalmazott oldószer forráspontjáig. Az Rj helyében hidrogénatomot és Z helyében álkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek 50-250 C° közötti hőmérsékleten aroilezhetők megfelelő reakciósebességgel, az R! helyében hidrogénatomot és a Z helyében ciano-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket pedig célszerűen 80-300 C° közötti hőmérsékleten aroilezzük. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az alfa-aroilezési reakciókat 50 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) és (III) általános képletű reakciókomponenseket célszerűen gyakorlatilag ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, jóllehet az acilezőszer feleslegben is használható a reakció teljessé tételének biztosítására. Ilyen esetekben, amikor a reakció befejezése után még reagálatlan aroilklorid van jelen, az aroilklorid feleslegének megkötésére és a kívánt (I) általános képletű terméktől való elválasztásának 5 elősegítésére megfelelő reagenseket, például szervetlen bázist, így alkálifémhidroxidot, például nátrium- vagy káliumhidroxidot, vagy diamint, így N,N-dimetil-amino-propil-amint alkalmazhatunk. A (II) általános képletű aroilklorid a !0 3 752 826 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás LXXXI. példája szerint állítható elő. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek közül az l-metil-pirrol-2-acetonitril előállítását a J. Am. Chem. Soc, 73, 492 (1951) cikk, az 1,4-di-15 metil-pirrol-2-il-ecetsav-etilészter előállítását a J. Med. Chem., 16, 172 (1973) szakcikk, az 1-metil-pirrol-2-ecetsav-etilészterét pedig a J. Am. Chem. Soc, 55, 3831 (1933) szakcikk ismerteti. A többi kiindulási pirrol vegyület analóg módszerekkel állít-20 ható elő. A találmány szerinti katalizátor nélküli aroilezés meglepően jó termeléssel szolgáltatja az (I) általános képletű terméket. Továbbá, abban az esetben, ha a képletben RÍ jelentése hidrogénatom, az 25 acilezési reakció termékének szokásos alfa/béta aránya, azaz az alfa- és béta-helyzetben aroilezett izomerek megoszlása jelentős mértékben eltolódik az alfa-szubsztituált termék javára. 30 így például l-metil-pirrol-2-il-acetonitril p-klór-benzoil-kloriddal alumíniumklorid katalizátor jelenlétében végrehajtott Friedel-Crafts reakciója 21%-os termeléssel szolgáltatja az alfa-izomert, az 5-(p-klór-benzoil)-l-metil-pirrol-2-il-acetonitrilt, és az alfa-35 -izomer, valamint a megfelelő béta-izomer, a 4-(p-klór-benzoil)-1 -metil-pirrol-2-acetonitril közötti arány körülbelül 2,5 :1. Az l-metil-pirrol-2-il-acetonitril és a p-toluil-klorid hasonlóan katalizált reakciójában 25%-os termeléssel képződik az alfa-izo-40 mer, 5-(p-toluil)-l-metil-pirrol-2-il-acetonitril, és az alfa-béta-izomerarány 3,7 : 1 [J. Med. Chem., 14, 646 (1971)]. Meglepő módon, ha a találmány szerinti katalizátor alkalmazása nélkül reagáltatunk p-klór-ben-45 zoil-kloridot l-metil-pirrol-2-il-acetonitrillel xilolban körülbelül 24 órás reakcióidővel, 46% termeléssel kapjuk a megfelelő alfa-terméket, és az alfa/béta arány mintegy 440 : 1. Továbbá, ha p-toluil-kloridot ugyancsak a találmány szerint, katalizátor nél-50 kül reagáltatunk 1 -metil-pirrol-2-acetonitrillel o-diklór-benzolban, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatjuk, 55%-os termeléssel jutunk a megfelelő alfa-termékhez, és az alfa/béta arány körülbelül 180:1. 55 Egyes heteroaromás vegyületek acilezéséhez nyomnyi mennyiségű Lewis-sav katalizátorokat alkalmaznak [Synthesis, 1972 október p. 533, J. Am. Chem. Soc, 69, 1012 (1947)]. Meglepő módon, amint a III. példából is kitűnik, ha a talál-60 mány szerinti eljárásnál kis mennyiségben alkalmazunk Lewis-sav katalizátorokat, a termelés ténylegesen csökken. Az (I) általános képletű reakciótermékeket elkülönítésük és kinyerésük megkönnyítésére hidro-65 lízisnek vethetők alá. így például, az észterek a 2