172045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(1,2-di-htt-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 karbonsav-származékok előállítására
11 172045 12 MIC Mikroorganizmus (7/ml) Escherichia coli Proteus vulgaris Salmonella 4. példa 1,56 0,78 0,78 MIC Mikroorganizmus (7/ml) Escherichia coli Proteus vulgaris Salmonella 25 1,56 25 NMR spektrum (D 20-DSS) 8 (ppm): 3,59 (singlet, 3H, -CH3 ), 3,78 (singlet, 2H, CH2 COONa), 3,88 (singlet, 2H, CH2 -CONHO-), 5,02 (duhlet, 1H, 6 H, J = 5 Hz) és 5,55 (düblet, 1H, 7-H, J = 5 Hz) UV abszorpciós spektrum \£|° =233~236mju (E{?m = 292). A mikrobaellenes aktivitás a kapott terméknél a következő: 10 358 mg 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsav-nátriumsót és 256 mg 3-(2-merkapto-l-fenil-l,3,4-tri-azol 5 il)propionsavat feloldunk 5 ml víz és 4,12 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat elegyében. A kapott oldatot vízfürdőn 63-65 C°-on nitrogéngáz légkörben 4,5 óra hosszat melegítjük. A reakció befejeződése után 5 ml jeges vizet és 3 ml In sósavat adunk jéggel való hűtés közben az elegyhez, amelyet a csapadékképződés elősegítése érdekében keverünk. A keletkezett fehér kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Közvetlenül ezután a fehér kristályos anyagot dietiléterrel alaposan átmossuk és így 440 mg 7-(2--tienilacetamido)-3-[5-{2-karboxietil)-l-fenil-J,3,4--triazol-2-il]tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 87,5%. Az így előállított terméket a 2. példában leírt módon dinátriumsóvá alakítjuk. NMR spektrum (D 20 DSS) ő (ppm): egy szimmetrikus széles multiplet központosítva 2,61 nél (4H, -CH2 -CH 2 -COONa), 3,84 (singlet, 2H, -CH2 CONH ), 4,92 (düblet, 1H, 6-H, J = 4,8 Hz), és 5.58 (düblet, 1H, 7-HL J =4,8 Hz). UV abszorpciós spektrum: Xyáil =233* el mM (E}L = 265). A termék mikrobaellenes aktivitása a következő: 25 30 35 40 - 45 50 5. példa 836 mg 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nát- 55 riumsót és 520 mg 2-(2-merkapto-l-metil-1,3,4-triazol-5-il)ecetsavat lassú ütemben hozzáadunk 5 ml víz és 12 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez és a keletkező oldatot vízfürdőn 60-65 C°-on nitrogéngáz légkörben 4,5 óra hosszat 60 melegítjük. A reakció befejeződése után a reakció terméket a 2. példában leírt módon feldolgozzuk és így 714 mg 7 (2-tienüäcetamidö)-3-(5-karboximetil 1-metil-! ,3,4 triazol 2-il)-tiometil 3-cefem 4-karbonsav-dinátriúmsót kapunk. Kitermelés 64,5%. 65 MIC Mikroorganizmus (7/ml) 15 20 Escherichia coli Proteus vulgaris Salmonella 6. példa 3,13 0,20 0,78 418mg 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsav és 218 mg 2-merkapto-l,3,4-triazol-5-karbonsav 20 ml vízzel készített oldatának a pH-ját 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk és az oldatot 60-63 C°-on nitrogéngáz légkörben 10 óra hosszat melegítjük keverés közben, majd állni hagyjuk annak érdekében, hogy lehűljön. A reakcióelegyet 5 ml jeges víz hozzáadása útján tovább hűtjük és keverés közben 1 n sósavval a pH-ját 1,8 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd etilacetát-aceton-metanol-elegyben oldjuk. A keletkező oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 2 ml In acetonos 2-etilhexánsavas-káliumsó-oldatot. Ekkor fehér csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és etilacetáttal mosunk. Ily módon 440 mg 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboxi-l , 3,4-triazol-2--il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Hozam: 87,75%. NMR spektrum (D 20-DSS) 6 (ppm): 5,01 (düblet, 1H, 6H, J = 4,8Hz), 5,55 (düblet, 1H, 7-H, J = 4,8Hz) és 3,84 (singlet, 2H, -CH2-CONH-). UV abszorpciós spektrum: X„|x = 233 ~ 236 mju (EÍ*m = 304). MIC Mikroorganizmusok (7/ml) Escherichia coli Proteus vulgaris Salmonella 7. példa 6,25 0,20 3,13 A 2. példában leírt módon reagáltatunk 418 mg 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsav-nátriumsót 312 mg 2-merkapto-l -metil-1,3,4-triazol-5-karbonsav-6
