172045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(1,2-di-htt-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 karbonsav-származékok előállítására
9 172045 10 Mikroorganizmus Minimális gátlókoncentráció (MIC) (7/ml) Escherichia coli Proteus vulgaris Salmonella 6,25 (6,25)+ 3,13 (2,5) 0,78 (3,13) + összehasonlításként a zárójelben levő értékek a 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsav-nátriumsó MIC értékeit mutatják (a továbbiakban is ugyanezen értékek). 1 A fenti módon kapott vegyület ED S0 értékeit úgy határoztuk meg, hogy a vegyületet intravénásán beadtuk, különböző baktériumok által okozott fertőző betegségben szenvedő egereknek. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel. Táblázat 10 15 20 ED50 (mg/kg) Mikroorganizmus 1. példa nátrium- nátriumvegyülete cefalotin cefalozin Salmonella typhi W-901-10 52~ 200 Proteus vulgaris* C-73-9 7,2+++ 14,0 Salmonella enteritidis 27+++ 480 Staphylococcus aureus Smith S-424 8,5++ 19 Cefalosporinázból termelt törzsek ++ dikáliumsó +++ dinátriumsó 25 30 35 18,5 130 45 Ugyancsak meghatároztuk az említett vegyületek akut toxicitását (LD50 ) egereken és az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Táblázat 1. példa Vegyülete .„. . (dinát- Natnum " . ,/ cefalotin numo) Nátriumcefalozin Cefaloridin 50 55 60 2. példa 836 mg 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót feloldunk 5 ml vízben és az oldathoz hozzáadunk 520 mg 3-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5--il)propionsavat. A kapott elegy pH-j át 12 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0-6,95 értékre állítjuk és utána az elegyet nitrogéngáz légkörben 60-65 C°-on 6 óra hosszat melegítjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet erősen megsavanyítjuk 8,5 ml 1 n sósav adagolásával, miközben 5 ml jeges vízzel hűtjük és keverjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, közvetlenül ezután pedig a kristályos anyagot ismételten dietiléterrel mossuk és így porítjuk. A kapott por pH-ját 0,5 n vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 6-6,4 értékre állítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk, a maradékot foszforpentoxid felett éjszakán át szárítjuk és így a 7<2-tienilacetamido)-3-[5-(2-karboxietil)-1,3,4-triazol-2-il] tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapjuk. Kitermelés 550 mg (50%). NMR spektrum (D 20-DSS) ő (ppm): A2 B 2 típusú szimmetrikus multiplet 2,8 I-nél (4H, -CH2 CH 2 COONa), 3,86 (singlet, 2H, -CH2 COONa), 5,02 (düblet, IH, 6-H, J = 4,5 Hz), 5,58 (düblet, IH, 7-H, J = 4,5 Hz). ÜV abszorpciós spektrum: XÍf^o = 233 ~ 236 nut (EIL =288). A termék mikrobaellenes aktivitása a következő: Mikroorganizmus MIC (7/ml) 40 Escherichia coli Proteus vulgaris Salmonella 6,25 0,20 0,78 LD50 (mg/kg) 6300 5180 3130 3840 65 3. példa A 2. példában leírt módon járunk el és 836 mg 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsav-nátriumsót reagáltatunk 3<2-merkapto-l-metil-1,3,4-triazol-5--il)propionsawal és így 660 mg 7-(2-tienilacetamid o)- 3- [5-(2-karboxietil> 1 -metil-1,3,4-triazol-2-il]-tiometil-3-cefem- 4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Kitermelés 58%. NMR színkép (D 20-DSS) ő (ppm): A2 B 2 típusú szimmetrikus multiplet központosítva 2,82-nél (4H, -CH2 CH 2 -COONa), 3,87 (düblet, 2H, -CH2-CONH-), 4,99 (düblet, IH, 6H, J = 5 Hz) és 5,53 (IH, 7-H, J = 5 Hz) UV abszorpciós spektrum: X_£° = 233 ~ 236 mu (Ej*, = 288). max A termék mikrobaellenes aktivitása a következő: 5
