172045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(1,2-di-htt-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 karbonsav-származékok előállítására
7 172045 8 alkálifém-, alkáliföldfémsó vagy különböző szerves aminokkal alkotott só alakjában. Kívánt esetben ezeket a kapott szabad dikarbonsavakat vagy monokarbonsav-sókat szokásos módon sókká alakíthatjuk bázisokkal való reakció útján. Más változat szerint az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű 7-aminocefalosporánsavat vagy ennek sóját, egy 1,3,4-triazol-vegyülettel, amely a (III) általános képletnek felel meg, ideszámítva a megfelelő karboxilát- és a megfelelő merkaptid vegyületeket is, az előzőekben leírt módon reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R2, R 3 , A és n jelentése az előzőekben megadott, vagy ennek egy olyan származékát, amely blokkolt karboxil-csoporttal rendelkezik, így valamely észtert, savanhidridet vagy kevert savanhidridet, a (VI) általános képletű karbonsav valamely aktív származékával, ahol R1 egy fenil-csoportot, 2-tienil-csoportot vagy egy fenoxi-csoportot képvisel, mint acilező szerrel reagáltatjuk. Abban az esetben, ha a karboxil-csoport az (V) általános képletű vegyületekben a kevert savanhidrid formában blokkolva van egy szililészterrel vagy foszforsawal (vagy ezek savkloridjával vagy észterével), a primer amino-csoport az (V) általános képletű vegyületek 7-es helyzetében gyakran blokkolva van a megfelelő szilazán-típusban vagy foszforsavamid-típusban. A 7-es helyzetben levő primer amino-csoport acilezése mindenesetre könnyen végbemegy és így a megfelelő (I) képletű vegyületekhez jutunk. A (VI) általános képletű aktív karbonsav származékával való acilezést olyan alkalmas reakcióközegben vitelezhetjük ki, amelyet az alkalmazott reakciópartnerek tulajdonságai szerint választunk meg. Ilyen reakcióközeg például a víz, valamely vizes szerves oldószer és egy vízmentes szerves oldószer lehet. A fenti acilezésnél használható acilező szerek, például a (VI) általános képletű, R'CHjCOOH, karbonsav aktív származékai, így a savhalogenidek, savanhidridek, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott kevert anhidridek, alkoholokkal, fenolokkal, továbbá tiofenolokkal alkotott aktív észterek, amelyek elektrofil-csoportokat, így nitro-csoportot vagy halogénatomot tartalmaznak a molekulában, aktív amidok, például a karbonsavnak valamely karbodiimiddel, így diciklohexilkarbodiimiddel, alkotott addíciós terméke, karbonsav-pszeudohalogenidek, így karbonsavazid és hasonlók lehetnek. Az acilezést primer aminosavaknál szokásos acilezőszerekkel jól ismert módon végezhetjük előnyösen. Ha például savkloridot használunk acilező szerként, a reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy fokozatosan körülbelül 1—3 mól savkloridot adunk a rendszerhez valamely megfelelő oldószerben, így vízben, vizes acetonban, kloroformban és diklórmetánban, alkalmas bázis jelenlétében 0 C° és — 10C° közötti hőmérsékleten. A reakcióidő a (VI) általános képletű karbonsav aktív származéka szerint változik, de általában néhány perctől néhány óráig tart. A keletkező (I) általános képletű terméket elkülöníthetjük és hagyományos módon, például frakcionált kicsapással vagy oldószeres extrahálással tisztíthatjuk, és kívánt esetben sókká alakíthatjuk megfelelő bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy trietilaminnal, szokásos körül-5 menyek között. A találmány szerinti eljárást a következő példákon szemléletesen is bemutatjuk, a találmány azonban nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. Ezekben a példákban a részek, 10 százalékok, arányok és hasonlók valamennyien súlyrészeket, súlyszázalékokat és súlyarányokat jelölnek, amennyiben másként nem adjuk meg. A termékek NMR színképeit úgy elemeztük, hogy 3-(trimetil-szilil)propán-szulfonsav-nátriumsót 15 (DSS) használtunk belső standardként és 5 (ppm) értékben fejeztük ki, amely a DSS metilproton jelzésén alapszik. 20 1 • példa 12 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot feloldunk 836 mg 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsav-nátriumsó, 480 mg 2-(2-merkapto-l,3,4-tri-25 azol-5-il)acetát és 5 ml víz elegyében. A kapott oldatot 62—65 C°-on 5,5 óra hosszat melegítjük. A reakció befejeződése után 10 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, majd keverés és jéggel 30 való hűtés közben 8 ml 1 n sósav-oldatot csepegtetünk lassú ütemben hozzá. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A csapadékot közvetlenül ezután megfelelő mennyiségű dietiléterrel szuszpendáljuk és így 810 mg 35 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboximeti]-l,3,4-triazol-2-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk fehér por alakjában. NMR spektrum (D 20-NaHC0 3 -DSS) 5 (ppm): 3,65 (singlet, 2H, -CH2 -COONa), 3,82 (singlet, 40 2H, -CH2 -CONH-), 5,0 (düblet, 1H, H 7-es helyzetben, J = 5 Hz). 200 mg így kapott vegyületet 3 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk kis adagokban mindaddig 0,1 n vizes nátriumhidroxid-45 -oldatot, ameddig a 6,0-os pH-t el nem érjük. A keletkező oldatot szűrjük, csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten (például 20-30 C°-on) szárítjuk és így 210 mg 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboximetil-1,3,4-triazol-2-il) tiometil-3-cefem-4-karbon-50 sav-nátriumsót kapunk. *£i? = 234 ~ 236 rati (E\fm = 266) -500 g így kapott 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karb-55 oximetil-l,3,4-triazol-2-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsavat feloldunk (közelítőleg 1:1:5 térfogatarányú) etilacetát-metanol-aceton-elegyben. A kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml In acetonos 2-etilhexánsavas-kálium oldatot, a képződött csapadékot szűrés-60 sei elkülönítjük és acetonnal mossuk. Ily módon 460 mg mennyiségben a fenti dikarbonsavdikáliumsóját kapjuk. Az így kapott dikáliumsó mikrobaellenes hatását meghatároztuk és a következő eredményeket kap-65 tuk: 4
