172045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(1,2-di-htt-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 karbonsav-származékok előállítására
5 172045 6 a 6-( 1 -metil-2-merkapto-1,3,4-triazol--5-il)kapronsav, a 6-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)kapronsav, a 13-( 1 -metil-2-merkapto-1,3,4-triazol--5-il)mirisztinsav, a ll-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)-2--undecen-1-sav, az 5-(2-merkapto-1,3,4-triazol-5-il)-2,4--pentadien-1 -karbonsav, a 7-( 1 -metil-2-merkapto-1,3,4 -triazol-5-il)heptán-l-sav, a 7-(2-merkapto-1,3,4-triazol-5-il)heptán-l-sav, a 7-(l-n-butil-2-merkapto-l,3,4-triazol-5--il)heptán-l-sav, az 5-( 1 -metil-2-merkapto-1,3,4-triazol--5-il)-3-pentén-l-sav, a 2-(l-metil-2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)propionsav, a 2-(2-merkapto-l ,3,4-triazol-5-il)propionsav, a 3-(l-metil-2-merkapto-l ,3,4-triazol-5-il)-2-butén-l-sav, a 3-(2-merkapto-l ,3,4-triazol-5-il)-2--butén-1-sav a 2-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)benzoesav, a 2-(l-metil-2-merkapto-l ,3,4-triazol-5-il)benzoesav, a 3-(l -metil-2-merkapto-l ,3,4-triazol-5-il)benzoesav, a 3-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)benzoesav, a 4-(2-merkapto-1,3,4-triazol-5-il)benzoesav, a 4-(l-metil-2-merkapto-1,3,4--triazol-5-il)benzoesav és hasonló vegyületek. Ezeket a (III) általános képletű 1,3,4-triazolokat valamely (VII) általános képletű vegyület ciklizálásával állítjuk elő, ahol R2, R 3 , A és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A ciklizálást úgy végezzük, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket két egyenértéknyi alkálifém-vegyülettel, így nátriumkarbonáttal, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, trietilaminnal és hasonló vegyületekkel, 25 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, így vízben vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban, kezeljük. Abban az esetben, ha R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és a ciklizálásnál csak egy egyenértéknyi trietilamint vagy alkálifémalkoxidot használunk alkáliaként és vízmentes oldószerben, így alkoholban dolgozunk, a (III) általános képletű karbonsav megfelelő észterét kapjuk. A (III) képletű 1,3,4-triazol-vegyületek megfelelő karbonsavészterei a rövidszénláncú alkilészterek, így a metil-, etil- vagy propüészterek, a dialkilaminoalkilészterek, így á dimetilaminoetil- vagy dietilaminoetilészterek, helyettesített vagy helyettesítetlen benzilészterek, alkoxialkilészterek, így a metoximetil- vagy metoxietilészter és hasonlók lehetnek. A találmány szerinti eljárás során a (III) általános képletű 1,3,4-triazol-vegyületeknek megfelelő merkaptid-vegyületek is használhatók. Ezeket a merkaptid-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű 1,3,4-triazol-vegyületek -SH csoportját valamely szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk. Megfelelő bázisok példáiként az alkálifémhidroxidokat, így a nátriumhidroxidot, kálium-5 hidroxidot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, a trietilamint, a nátriummetoxidot, ká= liummetoxidot és hasonlókat említjük meg. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű 1,3,4-triazolok közötti reakciót 10 szokásosan valamely oldatban, előnyösen vizes oldatban, 5 és 9 pH között, előnyösen vízben, vizes acetonban vagy vizes rövidszénláncú, 1-4 szénatomos alkoholban, 30 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, 5,5 és 8,0 közötti pH-n hajtjuk végre. 15 E reakció kivitelezésénél bármely más oldószer is használható,, amennyiben oldja a reakcióban résztvevő anyagokat és a reakcióelegy pH-ján nem lép reakcióba azokkal. A fenti reakcióban a (II) és (III) általános 20 képletű vegyületeket (amelyek mindegyike karbonsav) általában részben vagy legnagyobb részben só formájában, így valamely oldószerben oldott alkálifémsó alakjában használhatjuk. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek mólaránya 1:1 és 25 1 : 1,5 között mozog. A (II) vagy a (III) általános képletű vegyületek egy részének vagy a legnagyobb részének az átalakulását úgy vezethetjük, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek sóit előre elkészítjük és a sókat ezután oldjuk vagy diszper-30 gáljuk valamely oldószerben, vagy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket szabad karbonsavak alakjában valamely oldószerben oldjuk vagy diszpergáljuk és a keletkező oldathoz vagy diszperzióhoz szervetlen vagy szerves bázist adunk annak 35 érdekében, hogy a pH-t olyan értékre hozzuk, amely alkalmas sóképződésre az oldat vagy diszperzió melegítésekor. A sóképzésre használható bázisok különböző alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, szerves ami-40 nok és hasonlók lehetnek. Ilyen bázisok például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidrofoszfát, káliumhidrofoszfát vagy tercier aminők, például trietil-45 amin, tributilamin és hasonlók. A reakció befejeződése után az (I) általános képletű reakcióterméket valamely hagyományos módon, például frakcionált kicsapással, oldószeres extrakcióval, kromatográfiával és hasonló módon, 50 különíthetjük el. Ebben a reakcióban, ha egy aktív vagy inaktív (III) általános képletű karbonsavésztert reagáltatunk akár viszonylag nagy pH-n, akár meghosszabbított reakcióidéig, az alkalmazott származék hidrolizál a 55 reakciórendszerben és eredményként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 hidrogénatom. Lehetőség van arra, hogy ebben a reakcióban egy (III) általános képletnek megfelelő aktív karbonsav-származékot alkalmazzunk avégett, 60 hogy növeljük a reakcióban résztvevő anyag oldhatóságát az oldószerben, ezzel növeljük a reakciósebességet és a kitermelést. A keletkező (I) általános képletű vegyületeket megfelelő módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk 65 szabad dikarbonsav vagy monokarbonsav-só, mono-3 /
