172045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(1,2-di-htt-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 karbonsav-származékok előállítására
3 172045 4 alkadienilén-csoportot vagy egy fenilén-csoportot képvisel, n értéke pedig 0 vagy 1. A találmány szerinti eljárás kiterjed e vegyületek sóinak az előállítására is. Az (I) általános képletű cefalosporin-vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű cefalosporin-vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű 1,3,4-triazol-vegyülettel, ahol R2, R 3 , A és n a fent megadott jelentésű, vagy a vegyületnek megfelelő merkaptid-vegyülettel, reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű 7-tienilacetamido-cefalosporin-vegyületeket a találmány egy más eljárásváltozata szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű 7-aminocefalosporánsavat vagy ennek a sóját egy (III) általános képletű 1,3,4-triazol-vegyülettel, ahol R2, R 3 , A és n jelentése az előzőekben megadott, vagy e vegyületnek megfelelő merkaptid-vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3 , A és n jelentése a fenti, vagy e vegyület sóját vagy e vegyület blokkolt karboxil-csoportot tartalmazó származékát valamely (VI) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával, ahol R1 jelentése a fenti, acilezzük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő új cefalosporin-vegyületek széles mikrobaellenes hatásspektrummal rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen, és különösen azok ellen a baktériumok ellen hatásosak, amelyekkel szemben nagyon kevés cefalosporin-típusú antibiotikum hatásos, így például a Proteus vulgaris és Salmonella typhi ellen. Az új cefalosporin-vegyületek ezenkívül nagyon stabilisak és toxicitásuk nagyon csekély. Az új cefalosporin-vegyületek különböző sók formájában alkalmazhatók, különösen alkálifémekkel alkotott sók alakjában használhatók hasonlóan más ismert cefalosporin-típusú antibiotikumhoz. Ezek a vegyületek szokásos módon történő beadás esetén így például orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan antibiotikus gyógyszerkészítményekként adagolva, kitűnő hatást mutatnak Grarh-pozitív és Gram-negatív baktériumok, így a Proteus és a Salmonella genuszba tartozó mikrobák, által okozott különböző fertőző betegségek ellen. A napi adag felnőtteknél (körülbelül 50—70 kg testsúly esetén) intravénás beadásnál körülbelül 0,5-2,0 g, orális beadásnál pedig 1,0-3,0 g. Az (I) általános képletekkel ábrázolt Cefalosporinvegyületek - mint említettük -, úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű cefalosporin-vegyületet, ahol R1 fenil-csoportot, 2-tienil-csoportot vagy egy fenoxi-csoportot jelent, vagy ennek valamely sóját, egy (III) általános képletű 1,3,4-triazol-vegyülettel, ahol R2, R 3 , A és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, vagy e vegyületnek megfelelő merkaptid-vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) altalános képletű vegyű-5 letet acilezéssel állíthatjuk elő, így a (IV) általános képletű 7-aminocefalosporánsav 7-es helyzetében levő primer amino-csoportjának fenilacetilezésével, ahogy J.D. Cocker és mtsai. a J. Chem. Soc, 1965, 5015, folyóiratban leírják, továbbá 2-tienil-10 acetilezésével, ahogy a 26 972/64 japán közzétett szabadalmi bejelentésben és J.D. Cocker említett közleményében ismertetve van, illetve fenoxiacetilezésével és így a 7-fenilacetamido-cefalosporánsavat, a 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánsavat és ha-15 sonló vegyületeket állítjuk elő. A (IV) általános képletű kiindulási anyag, például a 7-aminocefalosporánsav, a 29 854/64 és a 40 899/70 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben és a 3 594 371 számú Amerikai Egyesült Államok-beli 20 szabadalmi leírásban van leírva. A találmány szerinti eljárásban használható 1,3,4-triazol-vegyületek példáiként a szabad savak, ezek észterei és sói említhetők. Ilyen vegyületek a 25 következők: 2-merkapto-1,3,4-triazol-5-karbonsavak, így a (2-merkapto-l,3,4-triazol-5--il)alkánkarbonsavak, 30 például a 2-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5--il)e cetsav, a 3-(2-merkapto-l,3,4-triazol--5-il)propionsav és a 2-(2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)propionsav, 35 l-alkil-2-merkapto-l ,3,4-triazol-5-karbonsavak, így a 2-(l-alkil-2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)ecetsav, a 3-( 1 -alkil-2-merkapto-1,3,4-triazol-5-il)propionsav, 40 a 2-(l-alkil-2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)propionsav, a 3-(l-alkil-2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il)ecetsav, a 4-(l-alkil-2-merkapto-l,3,4-triazol-45 -5-il)valeriánsav, l-fenil-(vagy helyettesített fenil)-2-merkapto-1,3,4-triazol-5-karbonsavak, így a 3-(2-merkapto-l,3,4-triazol-2-il)akrilsav, a 3-(2-merkapto-l-alkil-l ,3,4-triazol-50 -2-il)akrilsav, a 3-[l-fenil-(vagy helyettesített fenil)-2-merkapto-l,3,4-triazol-2-il]-akrilsav, a 2-[-fenil(vagy helyettesített fenil)-2-55 -merkapto-1,3,4-triazol-5-il]ecetsav, a 3-[l-fenil-(vagy helyettesített fenil)--2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il]propionsav, a 2-[l-fenil(vagy helyettesített fenil)-2-merkapto-1,3,4-triazol-60 -5-il]propionsav, a 3-[l-fenil-(vagy helyettesített fenil)-2-merkapto-1,3,4-triazol-5-il]vajsav, a 4-[l-fenil-(vagy helyettesített fenil)-2-merkapto-l,3,4-triazol-5-il]-65 -valeriánsav, 2
