172032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aril- 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)- alkánkarbonsavak előállítására
11 172032 12 ki gátló hatást. A korábban felsorolt, előnyös vegyületek 10"8 - 10~ 7 mól koncentrációban fejtik ki gátló hatásukat. Az in vivo körülmények között végzett vizsgálatok során patkányokon streptozotocin adagolásával cukorbetegséget váltottunk ki. Az állatokat 4 napon át naponta kezeltük a vizsgálandó (I) általános képletű vegyületekkel, majd az állatokat leöltük és az állatok szemlencséit és ülőidegét elkülönítettük. A szervpreparátumokat ismert módon feldolgoztuk, majd gáz-folyadék kromatográfiás úton meghatároztuk a szövetekben jelenlevő szorbit mennyiségét (a mérés előtt a szorbitot trimetilszilil-származékává alakítottuk). Az enzimgátló hatás értékelésekor a mért adatokat a mesterségesen cukorbeteggé tett és hatóanyaggal nem kezelt állatoknál, illetve a kezeletlen, normál vércukorszintű állatoknál mért értékekkel hasonlítottuk össze. E kísérlet alapján azok a vegyületek tekinthetők hatásosnak, amelyek a mesterségesen cukorbeteggé tett állatok szöveteiben a szorbit-szintet a normál vércukorszintű állatok szöveteiben észlelhető értékre szorítják vissza. Ebben a kísérletben az (I) általános képletű vegyületek 10-200 mg/kg-os dózisban bizonyultak hatásosnak. A korábban felsorolt, különösen előnyös vegyületek aktivitásukat 10-100 mg/kg dózisban fejtették ki. (b) Gyulladásgátló hatás vizsgálata Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását patkányokon vizsgáltuk az általánosan ismert adjuváns-artritisz és karragenin-ödéma módszer szerint.[J. Pharm. 21, 127 (1963), Proc, Soc. Exp. Biol. 111, 544 (1962)]. Az (I) általános képletű vegyületek e kísérletekben általában 1-100 mg/kg-os, illetve 5-200 mg/kg-os dózisban bizonyultak hatásosnak. A korábban felsorolt, különösen előnyös vegyületek hatásukat 1-50 mg/kg-os, illetve 5—50 mg/kg-os dózisban fejtették ki. (c) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását Whittle módszerével [J. Pharm. 22, 246 (1964)] egereken vizsgáltuk. Az egereknek intra -peritoneális injekció formájában acetilkolint adtunk be, és az állatok vonaglásait számláltuk. E kísérletben az (I) általános képletű vegyületek általában 1-200 mg/kg-os dózisban bizonyultak hatásosnak. A korábban felsorolt, különösen előnyös vegyületek hatásukat 1-25 mg/kg-os dózisban fejtették ki. (d) Prosztaglandin-szintetáz gátlásának vizsgálata A kísérleteket ismert módon (Prostaglandins 7, 123 119741), in vitro körülmények között végeztük, juhok szervezetéből elkülönített prosztaglandin-szintetáz alkalmazásával. E kísérletben az (I) általános képletű vegyületek általában 10~6-- 10"4 mól koncentrációban bizonyultak hatásosnak. A korábban felsorolt, különösen előnyös vegyületek hatásukat 10~6 - 10" s mól koncentrációban fejtették ki. A felsorolt dózishatárokon belül adagolva az (I) általános képletű vegyületek nem toxikusak, és 5 semmiféle kellemetlen mellékhatást nem fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérűeknek orálisan a következő dózisokban adagolhatjuk: 10 (a) az aldóz-reduktáz enzim működésének gátlása céljából a hatóanyagokat 5-100 mg/kg-os napi dózisban adagoljuk (ez a hatóanyagmennyiség 70 kg testsúlyú ember kezelésekor 50-1200 mg-os 15 napi dózisnak felel meg), (b) gyulladásgátló hatás biztosítására a hatóanyagokat 5-150 mg/kg-os napi dózisban adagoljuk (ez a hatóanyagmennyiség 70 kg testsúlyú ember 20 kezelésekor 50-1500 mg-os napi dózisnak felel meg), (c) fájdalomcsillapító hatás biztosítására a hatóanyagokat 5-150 mg/kg-os napi dózisban ada-25 góljuk (ez a hatóanyagmennyiség 70 kg testsúlyú ember kezelésekor 50-1500 mg-os napi dózisnak felel meg). A fent említett teljes napi hatóanyagmennyisé-30 get célszerűen több részletre elosztva adjuk be. Az 1 -(3,4-diklór-benzil)-3-metil-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsavat aldóz-reduktáz enzim gátlása céljából 20-50 mg/kg-os napi orális dózisban 35 adhatjuk be, ez a hatóanyagmennyiség 70 kg testsúlyú ember kezelésekor 200—600 mg-os napi dózisnak felel meg. Az a-( 1 -benzil-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)-propionsavat gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító 40 hatás biztosítására 5-20 mg/kg-os napi orális dózisban adhatjuk be, ez a hatóanyagmennyiség 70 kg testsúlyú ember kezelésekor 50-250 mg-os napi dózisnak felel meg. 45 Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. 50 Kapszulás készítmények esetén a segédanyag szerepét a kapszulatok is betöltheti, azaz az (I) általános képletű hatóanyagokat további adalékanyagok hozzákeverése nélkül közvetlenül kapszulatokokba tölthetjük. 55 Orális adagolás céljára például tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat vagy oldatokat állíthatunk elő. Ezeket a készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanya-60 gok felhasználásával. Parenterális adagolás céljára steril vizes vagy nem-vizes oldatokat vagy szuszpenziókat, rektális adagolás céljára pedig kúpokat állíthatunk elő. A dózisegységek általában 50-500 mg (I) általános képletű hatóanyagot 65 tartalmaznak. 6
