172032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aril- 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)- alkánkarbonsavak előállítására

13 172032 14 A cukorbetegség perifériás kísérőtüneteinek visszaszorítására alkalmas gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb ismert, az ilyen panaszok kezelésére szokásosan alkalmazott hatóanyagokat például vércukorszint- 5 -csökkentő hatású vegyületeket (így tolbutamidot) is tartalmazhatnak. A gyulladásos megbetegedésekkel kapcsolatos fájdalom és/vagy gyulladás csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmények az (I) általános képletű 10 vegyületeken kívül egyéb ismert gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatóanyagokat, így paracetamolt, kodeint, acetilszalicilsavat, klorokint, fenilbutazont, D-penicillamint, indometacint, ibuprofént, naproxént, ketoprofént vagy gyulladásgátló 15 hatású szteroidokat, például prednizolont, továbbá urikozurikus (azaz húgysav- és ureátsó-eltávolító hatású anyagokat, például probenecidet is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 20 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 25 19,5 g 1 -(4-klór-benzil)-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4--il-malonsav-dietilésztert 180 ml etanol és 20 ml 40 vegyes %-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében oldunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás 30 közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 600 ml vízbe öntjük, és a kapott oldatot tömény sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, leszívatjuk, és etanolból kristályosítjuk. 10,6 g (51%) l-(4-klór- 35 - b e nzil)-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsavat kapunk, op.: 208-209 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15,4 g nátriumhidrid (60 súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió petroléteres (forráspont-tartomány: 40-60 C°) mosásával kapott anyag) 20 ml dietilkarbonáttal készített szuszpenziójához .keverés közben 18,0 g 1-(4-klór-benzil> 1,2-dihidro-4-metil-2--oxo-kinolin 80 ml dietilkarbonáttal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott sűrű szuszpenziót lehűtjük, és a nátriumhidrid maradé* kainak elbontása céljából kevés metanolt adunk hozzá. A szuszpenziót 400 ml éterrel hígítjuk, és a a szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott szilárd anyagot 180 ml etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk. A szuszpenzióhoz 600 ml vizet adunk, 30 percig keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és alaposan leszívatjuk. 19,5 1-(4-klór-benzil)-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-malonsav-dietilésztert kapunk, amely vékonyrétegromatográfiás vizsgálat alapján [adszorbens: szilikagél, futtatószer: 1 : 1 térfogatarányú éter: petroléter [forráspont-tartomány: 40-60 C°) elegy] a továbbreagáltatáshoz megfelelő tisztaságú. 2-55. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az (I) táblázatban felsorolt, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XV) általános képletű 1,2-dihidro-2-oxo-kinolin-származékokat a megfelelő 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-malonsav-dietilészterekből. A termékeket 15-65%-os hozammal kapjuk. 1. táblázat Példa száma Az X gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituens(ek) Az Y gyűrűhöz kapcsolódó szubszsztituens(ek) Átkristályosításhoz felhasznált oldószer Op.C° (bomlás) Rs R6 2. HH_ etanol 194-195 3. 4-OMe metanol 182-183 4. 6-C1-Hetanol 221-222 5. 6-C1-H-4-OMen-propanol 188-189 6. 6-OMe-Hetanol 196-197 7. 6-OMe-H-4-C1 m 205-206 8-6-OMe-H-4-OMeetanol 191-192 9. HH-3,4-Clmetanol 202-203 . 10. HH-3-CF3 etanol 208