172030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok szintézisénél közbenső termékként felhasználható új enonok előállítására
n 172030 ,„ 13 14 -transz-prosztadiénsav C—15 epimerjeinek keverékéből áll. Az epimereket a 4-fenil-benzoesavból Merck 245 szilikagél-oszlopon (50: 1) való kromatografálással és 5% jégecetet tartalmazó etilacetát-jégecet eleggyel való eluálással választjuk el. Az epimerek vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a hiteles mintákkal azonosak (Rf = 0,3 és 0,4 3% jégecetet tartalmazó etilacetát-jégecet elegyben). A két lépés összkitermelése: 55%. 4. példa 90 mg dimetilacetált, azaz 7-(2|3-dimetoximetil-3a, 5a- dihidroxi-ciklopent-la-il)-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert 4,5 ml 2% izopropanolt tartalmazó kloroform és 2,25 ml 1 : 1 arányú vizes sósav elegyében argon-atmoszférában 12 percen át keverünk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5 ml etilacetát és 4 ml telített nátriumkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 4 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott aldehid, azaz 7-(2/3-formil- 3a, 5a - d ihi d r o xi-ciklopent- la-il)-hept-5-cisz-én-sav-metilészter Rf értéke 0,2 (éterben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellemző csúcsokat (S értékek) mutatja: 3.58, 3H, szingulett, -COO-CH3- csoport, 4.12-4.30, 1H, széles szingulett 2 x CH-O- csoport, 4.30-4.55, 1H, széles szingulett 5.2-5.6, 9.78-9.83, 2H, multiple«, cisz olefines protonok, 1H, dublett, aldehid proton. Kitermelés: 62%. A kiindulási anyagként felhasznált dimetilacetált a következőképpen állíthatjuk elő: 500 mg, az 1. példa utolsó része szerint előállított acetált, azaz 7-[2f3-dimetoximetil-3a,5a-di-(4-- f e n i 1 - b e n zoiloxi)-ciklopent-1 ö-il]-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 7,0 ml vízmentes metanol és 4 ml metilénklorid elegyében 205 mg (2 ekvivalens) porított vízmentes káliumkarbonát jelenlétében 22 órán át keverünk. A reakcióelegyet 2 ml 2 n sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk, majd 1x20 ml és 1 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után 5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal éa 5 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 4,5 g „Florisü"-en kromatografáljuk és éteres eluálással a kívánt kiindulási anyagot kapjuk. 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 5. példa 134 mg dimetil-2-oxo-heptil-foszfonátnak 2,0 ml vízmentes dimetoxietánnal képezett oldatát argon-atmoszférában keverjük, -70C°-ra hűtjük és 234 /4 2,2 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Néhány perc múlva a képződő foszfonát-aniont tartalmazó oldathoz 47 mg 7-(20-formil-3a,5a-dihidroxi-ciklopent-la-ii)-hept-5-cisz-én-sav-metilészter 500 ßl dimetoxietánnal készített oldatát adjuk és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 75 perc múlva a pH-t néhány csepp ecetsav hozzáadásával 6-ra állítjuk be és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml éter és 10 ml víz között megoszlatjuk, a vizes fázist (pH = 6) elválasztjuk és 10 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2 x 5 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton, etilacetátos előhívással tisztítjuk. A kapott enon, azaz a 9a, 1 la-dihidroxi-15-oxo-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter Rf értéke 0,6 (3% jégecetet tartalmazó etilacetát-jégecet elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellemző csúcsokat mutatja (6 értékek): 0,78-1,01, 3H, triplett, C—20 metil-csoport, 3.64, 3H, triplett, -COO-CH3 -csoport, 3.85-4.4, 2H, multiple«, CH-O- csoport, 5.27-5.53, 2H, multiple«, cisz olefines protonok, 6.0,1-6,28, 1H, dublett, C—14 proton, 6.51-6.86, 1H, 2 x dublett, C-13 proton. Kitermelés: 31%. 10 mg fenti enont argon-atmoszférában keverés közben 400/xl vízmentes toluolban oldunk. Ezután 254 ßl 0,323 mólos di-izoborniloxi-alumínium-izopropilát-oldatot adunk hozzá és a keverést 24 órán át folytatjuk. Az elegyet a 2. példában ismertetett eljárás szerint dolgozzuk fel. A kapott nyers enolészter-keveréket a következőképpen közvetlenül hidrolizáljuk: A nyers enolt 200 ßl metanol és 50 jul víz elegyében, 10 mg káliumhidroxid jelenlétében keverjük. Az oldószereket 1 óra múlva vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 2 ml víz és 2 ml etilacetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 ml éterrel mossuk, 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk és 2 x 2 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk és az oldószert • ledesztillalj.uk. A gumiszerű maradék a 7
