172030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok szintézisénél közbenső termékként felhasználható új enonok előállítására
5 172030 6 A prosztaglandinoknak és prosztaglandin-szerű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületeken keresztül lejátszódó szintézise a szokásos szintézisekkel szemben azzal az előnnyel rendelkezik, hogy az R6 csoportot tartalmazó oldalláncot csak az utolsó szakaszban visszük be. Eljárásunk különösen előnyösen alkalmazható R6 helyén savakkal, di-izobutil-alumíniumhidriddel vagy Wittig-reagensekkel szemben érzékeny csoportokat tartalmazó prosztaglandin-szerű vegyületek előállításánál, a hagyományos szintézis során ugyanis a fenti reagenseket az R6 csoportnak a molekulába való bevitele után alkalmazzuk. Eljárásunk igen előnyösen alkalmazható az 1-sorozatba tartozó prosztaglandinok és prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására [olyan (XIII) általános képletű vegyületek, melyekben Z jelentése etilén-csoport], melynek során a karboxil-csoport oldalláncában levő kettőskötést közvetlenül redukálhatjuk, ezzel szemben a hagyományos szintézisnél az 5-cisz-kettőskötést szelektív redukció segítségével úgy kell redukálni, hogy a 13-transz-kettőskötés érintetlen maradjon. Az ismert végtermékek a (XIII) általános képletnek felelnek meg. Az R6 helyén alkil-csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek és farmakológiai hatékonyságukat igazoló adatok a 773 728 sz. belga szabadalmi leírásban R6 helyén -A 1 OR 7 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek a 786 250 sz. belga szabadalmi leírásban, R6 helyén -A 2 R 8 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek a 786 251 sz. belga szabadalmi leírásban, R6 helyén -A 3 A 4 R 9 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek a 783 292 sz. belga szabadalmi leírásban, R6 helyén -A*A S R 10 , csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek a 805 358 sz. belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. A szubsztituensek jelentését az alábbiakban adjuk meg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekhez kémiailag legközelebb áll a 7-[3a- a ce t oxi - 2/J-(3-öxo-okt-1 -transz-enil)-5a-(4-fehil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsav-metilészter [Tetrahedron Letters (1972) 4307, 10. sz. vegyület] és a 7 - [ 5a- a ce t o xi-20-(3-oxo-okt-1 -transz-enil)-3a-( te trail i d r o p i r a n-2-il-oxi)-ciklopent- la-il]-heptánsav-metilészter [The Journal of Organic Chemistry (1972), 37, 2921, 8. sz. vegyület]. A fenti két ismert vegyület csupán a PG 1-sorba tartozó prosztaglandinok előállítására alkalmazható, mivel a heptánsav-oldallánc 5,6-helyzetű, a PG 2-sor tagjaira jellemző kettőskötésével nem rendelkezik. Ezenkívül az ismert vegyületek előállítási eljárása a PG 2 sor közbenső termékeinek előállításához nem is módosítható, e vegyületeket ugyanis a megfelelő 2)3-benziloximetil-származékokból a megfelelő 2/?-hidroximetil- és 20-formil-származékokon keresztül állítják elő. A benziloximetil-vegyületet hidrogénezéssel alakítják a megfelelő hidroximetil-származékká és ennek során a heptánsav-oldalláncban eredetileg esetleg jelenlevő 5,6-kettőskötés szükségszerűen hidrogéneződne. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással a PG 1 -sor és PG 2 sor tagjainak készítésére felhasználható közbenső termékeket egyarárft 5 könnyen előállíthatunk. A példákban használt védjegyek és kereskedelmi elnevezések az alábbi termékeket jelölik: 10 „Florisil" = kromatografálásnál használatos magnéziumszilikát védjegye (gyártó cég: Hermadex Ltd., London). 15 „Drikold" = szilárd széndioxid védjegye (gyártó cég: Imperial Chemical Industries Limited, London). „Hyflo" = Johns Manville Ltd. cég 20 (London) által gyártott szűrősegédanyag kereskedelmi neve. A fenti képletekben A1 jelentése 1-9 szén-25 atomos alkilén-csoport, R7 jelentése 1—9 szénatomos alkil-csoport vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy A1 és R 7 együtt legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhatnak, A2 jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alki-30 lén-csoport, R8 jelentése aril-csoport, mely adott esetben halogénatomokkal, nitro-csoportokkal vagy 1-3 szénatomos alkil-, halogénalkil-, alkoxi-, vagy alkoxialkil-csoportokkal vagy 1—3 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó dialkilamino-csoportokkal 35 helyettesítve lehet, A3 jelentése 1—3 szénatomos alkilén-csoport, mely adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet, A4 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfinil-csoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilimino-40 -csoport, R9 jelentése aril-, benzil- vagy furfuril-csoport, mely adott esetben hidroxil-, nitro- vagy fenil-csoportokkal, halogénatomokkal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, alkenil-, halogénalkil-, alkoxi-, alkeniloxi- vagy acilamino-csoportokkal vagy egyen-45 ként 1-3 szénatomos alkil-csoport okát tartalmazó dialkilamino-csoportokkal helyettesítve lehet, A3 jelentése a fent megadott, A5 jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil-, szulfonil-, imino- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilimino-csoport, vagy közvet-50 len kötés, vagy A3 és A s együtt közvetlen kötést alkotnak, R10 jelentése egy vagy két 5- vagy 6-tagú gyűrűből álló, az egyik gyűrűben egy vagy két nem-szomszédos nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 alkil-csoporttal vagy halogén-55 atommal helyettesített aromás heterociklikus csoport. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra 60 korlátoznánk. A példákban szereplő Rf értékeket a darmstadti Merck cég által forgalmazott szilikagél-lemezeken határozzuk meg, a foltok előhívását ultraibolya besugárzás által előidézett fluoresszenciával vagy kénsavas cérium-ammóniumnitrát-oldat-65 tal történő bepermetezéssel végezzük el. 3
