172030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok szintézisénél közbenső termékként felhasználható új enonok előállítására
3 172030 4 Különösen előnyösek az alábbi (XIV) általános képletű enonok: 15-oxo-9a, 1 la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 15-oxo-9a,l la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-16--(3-trifluormetü-fenoxi)-17,18,19,20--tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 9a,l la-djhidroxi-l 5-oxo-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észter, 15-(4-metoximetil-fenil)-15-oxo-9a 11 a-di-(4-fenil-benzoiloxi)-16,17,18,19,20--pentanor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 1 la-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoüoxi> 17,18,19,20^ -tetranor-13-transz-proszténsav-metilészter, lla-(3,5-dinitro-benzoiloxi)-9a-hidroxi-1 S-oxo-16-(3-trifluormetü-fenoxi)-17,18,19,20-te tranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-1,9a-lakton, 1 la-hidroxi-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoüoxi)-S-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter. A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű aldehideket a következőképpen állíthatjuk elő (A - reakcióséma): A (III) képletű 4ß-dimetoximetil-2,3,3aj3,6aj3-tetrahidro-5a-hidroxi- 6j3-jód-2-oxo-ciklopenteno[b]furánból tributil-ónhidrides kezeléssel a jódot lehasítjuk. A kapott (IV) képletű vegyületben levő 5a-hidroxil-csoportot tetrahidro-pirán-2-il-éter alakjában megvédjük [(V) képletű éter], majd a kapott laktont di-izobutüalumíniumhidriddel a megfelelő (VI) képletű laktollá alakítjuk, melyet (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfóniumbromidból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk. A kapott (VII) képletű ciklopentanol-származékot metanolízisnek vetjük alá, mikoris metilészter képződik a tetrahidropiran-2-il-csoport hidrolízise közben. A fenti módszerrel, további savas hidrolízissel, R1 helyén metoxikarbonil-csoportot, R2 és R 3 helyén hidroxil-csoportot és A helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot kapunk. A hidrolízist előnyösen tömény sósavból (vizes fázis) és 2 tf% izopropanolt tartalmazó kloroformból (vízzel nem-elegyedő szerves fázis) álló kétfázisú rendszerben hajthatjuk végre. A kapott (II) általános képletű vegyületben levő két hidroxil-csoportnak egy közbenső szakaszban történő észterezésével RJ helyén metoxikarbonil-csoportot és R2 és R 3 helyén alkanoiloxi- vagy aroiloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat, míg redukcióval (pl. lítiumalumíniumhidriddel) az acetál hidrolízise után R1 helyén hidroximetil-csoportot, R2 és R 3 helyén hidroxil-csoportot és Z helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot kapunk. Másik eljárás szerint (B - reakcióséma) a Z helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állítjuk elő, hogy a (III) képletű ciklopentenofurán-szárma-5 zékokból a jódatomot a fentiek szerint lehasítjuk, majd a kapott (IV) képletű vegyületet a (VIII) képletű hidroxi-laktollá redukáljuk. A kapott hidroxi-laktolt (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfoniumbromidból készített Wittig-reagenssel reagáltatva, majd 10 savas hidrolízissel Z helyén cisz-vinilén-csoportot, R2 és R 3 helyén hidroxil-csoportot (és X helyén két metoxi-csoportot hidrolízis előtt) tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot kapunk. A (IX) képletű ciklopentándiol-származék meta-15 nolízisével metilésztert [olyan (II) általános képletű vegyület, melyben Z jelentése cisz-vinilén-csoport, R2 és R 3 jelentése hidroxil-csoport, X jelentése két metoxi-csoport és R1 jelentése metoxikarbonil-csoport] és redukciójával (pl. lítiumalumíniumhid-20 riddel) majd az acetál fentiekben leírt savas hidrolízisével Z helyén cisz-vinilén-csoportot, R2 és R 3 helyén hidroxil-csoportot, X helyén két metoxi-csoportot és R1 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot 25 kapunk. A Z helyén etilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a C - reakcióséma tartalmazza. 30 A (VII) képletű ciklopentanol-származékot diazometánnal észterezzük, majd a kapott (X) képletű metilésztert a (XI) képletű 5a-(4-fenil-benzoiloxi)-vegyületté alakítjuk, ezután a tetrahidropiranil-csoportot hidrolizáljuk és a kapott (XII) képletű 35 vegyületet hidrogénezéssel, majd az acetál fent ismertetett hidrolízisével a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk (ahol R1 jelentése metoxikarbonil-csoport, R2 jelentése 4-fenil-benzoiloxi-csoport, R3 jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése 40 etilén-csoport). A találmányunk szerinti eljárással előállítható enonokat redukció útján a (XIII) általános képletű prosztaglandinokká vagy prosztaglandin-szerű vegyületekké alakíthatjuk (ahol R4 jelentése hidroxil-45 -csoport és R 5 jelentése hidrogénatom és R 1 , R 6 , Y és Z jelentése a fent megadott). A redukciót pl. cinkbórhidriddel, alumínium-tri-izopropiláttal vagy di-izoborniloxi-alumínium-izopropiláttal végezhetjük el. 50 Az enonokat továbbá R4 és R 5 helyén együtt oxo-csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű prosztaglandinokká vagy prosztaglandin-szerű vegyületekké is átalakíthatjuk oly módon, hogy valamely, R4 helyén védett hidroxi-csoportot és R s 55 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű prosztaglandin-szerű vegyületet 2,3-dihidro-piránnal történő reagáltatással a megfelelő bisz-(tetrahidropiranil-éterré) alakítjuk, a 4-fenil-benzoüoxi-csoportot hidroxil-csoporttá hidrolizáljuk, a 60 hidroxil-csoportot 9-oxo-csoporttá oxidáljuk (pl. Jones- vagy Collins-reagenssel), majd a tetrahidropiranil-éterek hidrolízisével olyan (XIII) általános képletű prosztaglandin-szerű vegyületeket kapunk, melyekben R4 és R 5 együtt oxo-csoportot képez-65 nek. 2
