172029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin közbenső termékekként felhasználható ciklopentán aldehid származékok előállítására
5 172029 6 A2 jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatprtlos alkilén-csoport, R8 jelentése aril-csoport, mely adott esetben halogénatomokkal, nitro-csoportokkal, vagy 1—3 szénatomos alkil-, halogénalkil-, alkoxi- vagy alkoxialkil-csoportokkal vagy 1-3 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó dialkilamino-csoportokkal helyettesítve lehet, vagy, valamely -A3 —A 4 -R 9 általános képletű csoport, ahol Árjelentése 1-3 szénatomos alkilén-csoport, mely adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet, A4 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfinil-csoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilimino-csoport, R9 jelentése aril-, benzil-, vagy furfuril-csoport, mely adott esetben hidroxil-, nitro- vagy fenil-csoportokkal. halogénatomokkal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, alkenil-, halogénalkil-, alkoxi-, alkeniloxi- vagy acilamino-csoportokkal vagy egyenként 1-3 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó dialkilamino-csoportokkal helyettesítve lehet, vagy valamely -A^-A'-R1 " általános képletű csoport, ahol A"' jelentése a fent megadott, A"1 jelentése oxigénatom, kénalom. szulfinil-, szulfonil-, imi no- vagy legfeljebb 4 szénatomos al; kilimino-csoport. vagy közvetlen kötés, vagy A' és A* együtt közvetlen kötést alkotnak. R1 " jelentése egy vagy két 5- vagy (>-tagú gyűrűből álló. a/ egyik gyűrűben egy vagy kél nem-szoms/.édos nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 alkil csoporttal vagy halogénatommal helyettesített aromás hcterociklikus-csoport, niimeilett a trimetilén-csoport adóit cselben egy 1 4 s/énatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet) és az R' helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilaí' alkalmas sói oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet erős bázis jelenjeiében valamely (R1 ' 0); PO • (11, COR" általános képlet ű fősz fon át t a 1. vagy valamely l'h ,P CH-COR" általános képletű foszforánnal reagáltatunk (mely képletben- R" jelentése a fent megadott és R'' . jelentése 1-4 szénatomos aik.il-csoport) majd a kapott enont redukcióval (pl. cinkbórhidriddel. alumínium-tri-izopropiláttal vagy di-i/oborniloxi-alumínium-izopropiláttal) a (XIII) általános képletű prosztaglandinná vagy prosztaglandín-szerű vegyületté alakítjuk. Az (I) általános képletű közbenső termékek tehát (XIII) általános képletű prosztaglandinok vagy prosztaglandin-szcrű vegyületek előállítására használhatók fel (mely képletben R4 és.,R S együtt oxocsoportot képeznek és R1 . Z, Y és R 6 jelentése a fent 'megadott) oly módon, hogy valamely (I) általános képletű aldehidet (mely képletben R-jelcntése védett hidroxil-csoport, pl. 4-fenil-benzoiloxi-csoport és R' jelentése hidroxil-csoport) valamely, a fentiekben meghavározott foszfonáttal vagy foszforánnal reagáltatunk, a kapott enont redukáljuk és a kapott R4 helyén védett hidroxil-csoportot és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet 2,3-dihidró-piránnal történő reagáltatással a megfelelő bisz-(tetrahidro-5 piranil)-éterré alakítjuk, a 4-fenil-benzoiloxi-csoportot hidroxil-csoporttá hidrolizáljuk, a hidroxil-csoportot 9-oxo-csoporttá oxidáljuk (pl. Jonesvagy Collins-reagenssel), majd a tetrahidropiranil-éterek hidrolízisével olyan (XIII) általános képletű 10 prosztaglandin-szerű vegyületeket kapunk, melyekben R4 és R 5 együtt oxo-csoportot képeznek. A fentemlített enonok új vegyületek és értékes közbenső termékek. E vegyületek a (XIV) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R 2 , 15 R3 , R 6 és Z a fenti jelentésű és a trimetilén-csoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet). R1 , R 2 és R 3 előnyös jelentéseit az előzőekben már közöltük. 20 Különösen előnyösek az alábbi (XIV) általános képletű enonok: 15-oxo-9a,lla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-5-cisz, 13-transz-prosztadién-savmetilészter, 25 15-oxo-9ct,l 1 a-di-(4-fenil-benzoiloxi)-16--(3-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20--tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavmetilészter, 9a. 1 la-dihidroxi-15-oxo-5-cisz, 13-transz-30 -prosztadiénsavmetilészter, 15-(4-metoximetil-fenil)-15-oxo-9a,l la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-16,17,18,19,20--pentanor-5-cisz. 13-transz-prosztadiénsavmetilészter, 35 1 la-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-13-transz-prosztadiénsavmetilészter, 1 la-(3,4-dinitro-benzoiloxi)-9a-hidroxi-15-oxo-16-( 3-trifl norme til-fenoxi)-40 -17,18,19.20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-1,9a-lakton, 1 la-hidroxi-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-5-cisz, 13-t ransz-prosztadiénsavmetilészter. 45 Megjegyezzük, hogy a (XIV) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan - optikailag aktív formában is előfordulhatnak és racém és optikailag aktív formák (külö-50 nősen a balraforgató izomer) alakjában egyaránt előállíthatók, különösen előnyösen állíthatók elő a balraforgató izomerek, melyek a természetes prosztaglandinok prekurzorai. A (XIV) általános képletű enonok oly módon 55 állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű aldehidet (mely képletben A, R1, R 2 és R 3 a fenti jelentésű) valamely (RJ ' 0) 2 PO • CHUCOR 6 általános képletű foszfonáttal vagy valamely Ph3 P=CH • COR 6 általános képletű foszforánnal 60 (ahol R6 és R n a korábbiakban megadott jelentésű) reagáltatunk, erős bázis jelenlétében. A prosztaglandinoknak és prosztaglandin-szerű vegyületeknek az (1) általános képletű vegyületeken keresztül lejátszódó szintézise a szokásos szintézi-65 sekkel szemben azzal az előnnyel rendelkezik, hogy 3
