172026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-fenil-etil)- 1H-imidazol-5-karbonsav- alkilészterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 172026 JfÉ^. Nemzetközi osztályozás: fBw Bejelentés napja: 1976. III. 09. (JA-750) C07D 233/90, C 07 B 19/00 ^^^S^ Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: w%-1975.111.10.(557 194) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. XII. 28. Megjelent: 1978. XII. 30. f # felír * ^^fílaiéaiu,^ Feltalálók: Roevens Leopold Fr. C. vegyész, Rijkevorsel, Heykants Jozef J. P. vegyész, Vosselaar, Helsen Walter A.M. vegyész, Wilrijk, Belgium Tulajdonos: . Janssen Pharmaceutica N. V., Beerse, Belgium Eljárás l-( l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-aIkilészterek előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-imidazol-5-karbonsav-alkilészterek - ahol Alk rövidszénláncú alkil-csoportot, pontosabban metil- etil- vagy propil-csoportot jelent - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában. Az (1) általános képletű vegyületek - elsősorban az R-konfigurációjú (jobbraforgató) izomerek - értékes, rövid hatásidejű altatószerek. E vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői a következő származékok: (±> l-(l-fenil-etil)-imidazol-5-karbonsav-metilészter (Metomidate, ezt a vegyületet általában az állatgyógyászatban használják fel altató hatású injekciós készítményként), R-(+)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-etilészter (Etomidate, e vegyület farmakológiai hatását az Arzneimittelforschung 21 (8), 1234 (1971), a Brit. J. Anaesthesia 45, 1097 (1973) és az Anaesthetist 23, 150 (1974) közlemény ismerteti), és (+)-!-(1-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-propilészter (Propoxate). A racém (I) általános képletű vegyületek előállítását a 3 354 173 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az ott közölt módszer szerint a következőképpen járnak el: a-metil-benzilamint egy klórecetsav-rövidszénláncú alkilészterrel reagáltatnak, a kapott N-(karbalkoximetil)-a-metil-benzilamint rövidszén] áncű alifás acilezőszerrel, kezelik, a kapott N-acil-N-(karbalkoximetil)-a-metil-benzilamint alkálifém-alkoxid jelenlétében egy rövidszénláncú alkilformiáttal C-formilezik, az így kapott alkálifém-enolátot adott esetben savanyítás után tiociánsawal vagy egy alkálifém-tiocianáttal reagáltatják, végül az így kapott 5 1 -(1 -fenil-etil)-2-merkapto-lH-imidazol-5-karbonsav-rövidszénláncú alkilészter merkapto-csoportját salétromsavas oxidációval lehasítják. Ugyanezzel a módszerrel állítják elő az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket is, ebben az esetben azonban kiindulási anyagként optikailag aktív a-metil-benzilamint használnak fel, és a reakciósorozatot optikailag aktív közbenső termékek képződésén keresztül hajtják végre. Az ismert eljárás hátránya, hogy az optikailag aktiv (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasználandó optikailag aktív a-metil-benzilamin nehezen hozzáférhető vegyület. Figyelembe véve, hogy az ismert eljárás során az optikailag aktív (1) általános képletű vegyületeket elkerülhetetlenül jelentős veszteségekhez vezető, ötlépéses műveletsorral alakítják ki a nehezen hozzáférhető optikailag aktív kiindulási anyagokból, ez az eljárás lényegesen gazdaságtalanabb annál a módszernél, amely szerint racém a-metil-benzilaminbó] indulnak ki, és az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a szintézis zárólépéséhez közeli műveletben állítják elő. Ilyen eljárást azonban a szakirodalomban eddig még nem ismer-30 tettek. 10 15 20 25 172026
