172026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-fenil-etil)- 1H-imidazol-5-karbonsav- alkilészterek előállítására

3 172026 4 Az ismert módszer szerint a racém és az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására különálló üzemi műveletsorokat igényel. Figyelembe véve, hogy az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formái egyaránt felhasználhatók a gyógyászatban, gazdaságossági szempontból lényegesen kedvezőbb lenne egy olyan eljárás, amelyben a szintézis csak a zárólépéshez igen közel álló műveleti szakaszban válna két részre. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek R- és S-izomerjeinek biológiai hatáserőssége eltér egymástól, olyan eljárás kidolgozására is szükség van, amelynek segítségével a kevésbé aktív izomer az aktívabb racém vegyületté, illetve az aktívabb optikai izomerré alakítható. A találmány szerinti eljárás e problémák megoldására nyújt lehetőséget. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-imidazol-5-karbonsav-alkilészterek - ahol Alk rövidszénláncú alkil-csoportot jelent - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában. A találmány értelmében a következőképpen járunk el: a) optikailag aktív végtermékek előállítása esetén racém l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavat optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal, l-(l-naftil)-etilaminnal vagy l-(2-naftil)-etilaminnal reagáltatunk, a diasztereomer sókat elkülönítjük egymástól, erős, nem-oxidáló savval reagáltatjuk, majd a kapott optikailag aktív 1-(1 -fenil-etil)- lH-imidazol-5-karbonsavat adott esetben savkloriddá alakítás után egy rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó észterezőszerrel reagáltatjuk, mimellett adott esetben a közbenső termékként képződő, optikailag aktív 1-(1-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav nemkívánt izomerjét katalitikus mennyiségű erős bázis jelenlétében racemizáljuk, vagy b) optikailag aktív végtermékek előállítása esetén optikailag aktív l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavkloridot vagy e vegyület savaddíciós sóját egy rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó észterezőszerrel reagáltatjuk, és adott esetben az optikailag aktív végtermékek nemkívánt izomerjeit katalitikus mennyiségű erős bázis jelenlétében racemizáljuk, és/vagy az (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból kívánt esetben felszabadítjuk a bázist. A rezolváláshoz felhasznált optikailag aktív bázis regenerálása céljából előnyösen úgy járunk el, hogy az elkülönített diasztereomer só oldatát vizes lúgoldattal körülbelül 1 l-es pH-értékre lúgosítjuk, az így felszabadult, optikailag aktív bázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel kivonjuk a rendszerből, majd az optikailag aktív l-( 1 -fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav optikailag inaktív bázissal képezett sóját tartalmazó, lúgos vizes fázist megfelelő savval, például egy rövidszénláncú alkánkarbonsawal, így ecetsavval vagy propionsawal semlegesítjük. Az utóbbi lépésben az optikailag aktív l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav kiválik a reakcióelegyből. Az optikaialg aktív bázis kivonásához vízzel nem elegyedő szerves oldószerként például 2,2'-oxi-bisz-5 -propánt használhatunk fel. E módszer különös előnye, hogy biztosítja az optikailag aktív bázis többszöri felhasználásának lehetőségét, és így jelentősen csökkenthető a rezolválás vegyszerigénye. 10 A racém l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav diasztereomer sóit közömbös oldószeres közegben, például rövidszénláncú alkanoíban, így etanolban, propanolban, vagy izopropanolban képezzük. A reakciót előnyösen az elegy forralása közben hajt-15 juk végre. Optikailag aktív bázisként például RT vagy S-1-fenil-etilamint, R- vagy S-l-(l-naftil)-etilamint vagy R- vagy S-l-(2-naftil)-etilamint használhatunk fel, különösen előnyösnek bizonyult az R-vagy S-1-fenil-etilamin. 20 Abban az esetben, ha a racém 1 -(1 -fenil-etil)-1H-imidazol-5-karbonsav oldatához R-(+)-l-fenil-etilamint adunk, az R-(+)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5--karbonsav R-(+)-1-fenil-etilaminnal képezett addíciós sója gyakorlatilag teljesen tiszta (azaz izo-25 mer-szennyezést nem tartalmazó) állapotban válik ki az oldatból. Az elkülönített só megsavanyításával lényegében optikailag tiszta R-(+)-1 -(1 -fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavat kapunk. 30 Az R(+)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavat, illetve e vegyület R-(+)-1-fenil-etilaminnal képezett sóját ismert észterképzési módszerekkel könnyen átalakíthatjuk a megfelelő, R-(+)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekké. Az ész-35 terképzés során például a szabad sav vagy a só rövidszénláncú alkanollal készített oldatához nem-oxidáló ásványi savat, így sósavat vagy kénsavat adunk, és a rendszert visszafolyatás közben forraljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az R-(+)-konfigu-40 rációjú szabad savat először ismert módon a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk, majd az így kapott savhalogenidet reagáltatjuk rövidszénláncú alkanollal. A savkloridok előállításához reagensként például oxalilkloridot, szulfurilkloridot, foszforoxi-45 kloridot, foszfortrikloridot, foszforpentakloridot vagy — előnyösen - tionilkloridot használhatunk fel. A fenti eljárással kapott, R(+)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel tovább tisztít-50 hatjuk és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk. Amennyiben az előzőekben ismertetett rezolválási műveletben optikailag aktív bázisként S-(—)-l-55 -fenil-etilamint használunk fel, első lépésben az 1 -(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav S-(-)-izomerjét különítjük el. E vegyületet a már ismertetett módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő, S-(-)-konfigurációjú (I) általános képletű észterek-60 ké. Az egyik diasztereomer só elkülönítése után az anyalúgban maradt másik sót önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el, például úgy, hogy az anyalúgot bepároljuk, vagy az anyalúgot a má-65 sik sót nem oldó folyadékkal hígítjuk. Az elkülö-2