172023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidrazin-származékok előállítására

172023 8 14. példa 6-Metoxi-1,3-dimetil-benzimidazolon-5--karboxaldehid 12,5 ml dimetil-formamidhoz lassan hozzáadunk 14,7 g (0,16 mól) foszfor(V)-oxikloridot, majd az így képződött komplexhez hozzáadjuk 28 g (0,145 mól) 5-metoxi-1,3-dimetil-benzimidazolon 75 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 100C°-ón tartjuk 3 órán át, majd lehűtjük és jég adagolása útján hidrolizáljuk. A kivált csapadékot ezt követően kiszűrjük, majd vízzel és forró metanollal mossuk. így 22,5 g mennyiségben a 240-242 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 15. példa N-(6-Metoxi-l,3-dimetil-2-oxo-5--benzimidazolilidén)-N'-amidino-hidrazin 500 ml diöxán és 100 ml víz elegyéhez az előző példában ismertetett módon előállítható vegyületből 17,4 g-ot és 10,4 g amidino-hidrazin-szulfátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. A kicsapódott terméket ezután kiszűrjük, majd hűtés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szabad bázist ezután kiszűrjük, majd metanol és izopropanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 10,5 g mennyiségben a 260 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. példa N-(6-Metil-1,3-dimetil-2-oxo-5--benzimidazolilidén)-N' -amidino-hidrazin semleges szulfátsója 200 ml metanol és 100 ml víz elegyéhez 19,6 g 6-metil-1,3-dimetil-benzimidazolon-5-karboxaldehidet és 12,7 g amino-guanidin-szulfátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd metanollal mossuk. így 24 g mennyiségben a 315 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 17. példa N-[a-Metil-2-(prop-2-inoxi)-benzilidén]-N'-amidino-hidrazin 0,1 mól 2-(prop-2-inoxi)-acetonfenon, 0,05 mól semleges amino-guanidin-szulfát és 80 ml etilénglikol elegyét 130C°-on tartjuk 6 órán át, majd 300 ml vízzel hígítjuk és dietilétérrel extraháíjuk. A vizes fázist ezután nátrium-hidroxid adagolása útján meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 12g-nyi maradékot ezután 60 ml etil-acetáttal felvesszük, majd az így kapott oldathoz 5,4 g oxálsav 60 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 6 órán át állni 10 hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk, így 5,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 138 C° olvadáspontú oxalátsóját kapjuk. 15 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alább ismertetett kísérletekben vizsgáljuk. 20 Spontán, genetikailag örökölt magas vérnyomásban szenvedő, 16-20 hetes hím egereket 38 C° hőmérsékletű dobozban helyezünk el, majd artériás vérnyomásukat egy „Narco Bio System" típusú 25 vérnyomásmérővel mérjük. A faroktőnél pántot helyezünk el, és egy detektorral rögzítjük a pántnál a pulzusszámot. A pántot ezután összeszorítjuk addig, míg a pulzus leáll, így jelezve a szisztolés nyomást. A szívverés sebességét is rögzítjük. 30 A vizsgálandó vegyületeket Tween 80 márkanevű felületaktív anyaggal vizes szuszpenzióvá alakítjuk, majd intraperitoneálisan beadjuk 100 g testsúlyra vonatkoztatva 1 ml-es térfogatban. A méréseket szabályos időközökben megismételjük. A következő táblázatban megadjuk a kezelést követő 30. és 60. percben mérhető értékek alapján 40 a szisztolés artériás nyomás százalékos változását és fő eltérését, valamint a szívverés sebességét. Az állatok normálisan viselkednek kezelés 45 után is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát magas vérnyomást csökkentő hatásúak, és e hatásuk annál figyelemre méltóbb, mert emel-50 lett nincs szedaktív hatásuk vagy nem okoznak tachikardiát (azaz kórosan szapora szívműködést), mint a jelenleg ugyanerre a célra használt gyógyszerek. Ugyanakkor alacsony a toxicitásuk, így patkányoknak intraperitoneálisan beadva letalis dó-55 zisuk (LDS0

) 100 mg/kg és 500 mg/kg közötti. Orális beadás esetében patkányoknál hatásos dózisuk 20 mg/kg és 40 mg/kg közötti. 60 Az 1.-13. és 15-17. példák szerint előállított vegyületek felhasználhatók tehát magas vérnyomás kezelésére például pilulák vagy kapszulák formájában (amelyek 25 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak) egy felnőtt ember számára napj 65 50-150 mg dózisban beadva. 4