172018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tesztololakton-származékok előállítására
172018 n o p e r f t á 1 savval 6a,7a-oxido-17a-oxa-D-homoandroszt-4-én-3,17-dionná alakítjuk, melyből sósavval, illetve hidrogén-bromiddal 6|3-klór- illetve 6/3-bróm-7a-hidroxi-17a-oxa-D-homo-androszt-4-én-3,l 7-diont állítunk elő, az utóbbiakbpl vizkihasítással 6-klórilletve 6-bróm- 17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-diont készítünk, melyeket 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal az 1,2-helyzetben dehidrogénezünk. A találmány szerinti eljárás a) és b) változatában ismertetett, C2 -es illetve C4 -es szénatomon halogénezett 17a-oxa-D-homo-androszta-l ,4,6-trién-3,17--dion-származékok előállításához a 168 222 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint nyert 17a-oxa-D-homo-androszta-l ,4,6-trién-3,17-diont alkalmazzuk a kiindulási anyagul. A 2-klór vagy 2-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dion a) eljárásváltozat szerinti előállítása céljából úgy járunk el, hogy a 17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,l 7-dion A1 -es kettős kötését szelektíven epoxiddá alakítjuk hidrogén-peroxiddal alkalikus metanolos közegben, és a kapott 1,2-oxido-17a-oxo-D-homo-androszta-4,6--dién-3,17-diont acetonos közegben tömény sósavval, illetve tömény hidrogén-bromiddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az l,2-oxido-17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-dion epoxid-kötése felnyílik a savas behatásra, és a keletkező halohidrin vizet veszít, így újra kialakul a A1-es kettős kötés, és a 2-klór- illetve 2-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dionhoz jutunk. A 4-bróm- illetve 4-klór- 17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,l 7-dion b) eljárásváltozat szerinti előállítása céljából a 17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-diont N-bróm- illetve N-klór-szukcinim: ddel reagáltatjuk perklórsav jelenlétében tetrahidrofurános vagy dioxános közegben. Ilyen reakciókörülmények között 17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dionból N-bróm-szukcinimid hatására szobahőmérsékleten 6|3,7a-dibróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4-dién-3,17-dion keletkezik főtermékként. A brómozás eredményeként kapott nyers terméket piridines vagy lutidines közegben melegítve jutunk a 4-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dionhoz. A 17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-diont N-klór-szukcinimiddel reagáltatva szobahőmérsékleten a fenti körülmények között főtermékként 6|3-hidroxi-7a-klór-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4-dién-3,17-dion keletkezik. Az N-klór-szukcinimiddel végzett reakció nyers termékét tionil-kloriddal piridines közegben 100C°-on melegítve jutunk a 4-klór-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dionhoz. A 6-klór- illetve 6-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dion c) eljárásváltozat szerinti előállításához a 168 222 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint, mikrobiológiai úton Penicillium lilacinum (MNG 112) törzzsel nyert 17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-diont használjuk kiindulási anyagnak. A 17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-diont első lépésben 6a,7a-oxido-17a-oxa-D-homo-androszt-4-én-3,17-dionná alakítjuk át 1,1-1,4 mólekvivalens monoperftálsavval abszolút kloroformban reagáltatva szobahőmérsékleten. A 6a,7a-oxido-17a-oxa-D-homo-androszt-4-én-3,17-dionból az epoxid-kötést tömény sósavval jégecetes közegben felhasítva 6j3-klór-7a-hidroxi-17a-oxa-D-homo-androszt-4-én-3,17-diont állítunk elő. Az így kapott klórhidrinből azután hidrogén-5 -bromiddal jégecetes közegben vizet hasítunk ki. A szobahőmérsékleten végzett elimináció eredményeként 6-klór-17 a- oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-dion keletkezik. Hasonlóan járunk el s a 6-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-10 -dión előállításakor. A 6a,7arOxido-17a-oxa-D-homo-androszt-4-én-3,17-dion epoxid-kötését jégecetes hidrogén-bromiddal hasítjuk fel, a kapott 60-bróm- la - h idroxi-17a-oxa-D-homo-androszt-4-én- 3,17-dion vizet veszít. így a brómhidrin izolálása nélkül köz-15 vétlenül juthatunk a 6-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-dionhoz. A 6-klór- illetve a 6-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-dion 1,2-helyzetű dehidrogénezését célszerűn 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal végezzük. A reakciót 20 benzolos vagy dioxános közegben forráshőmérsékleten hajtjuk végre. A dehidrpgénező szerből célszerűen 1,3—1,5 mólekvivalenst használunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét a kiviteli példákban megadott 25 ultraibolya-, infravörös- és magmágneses rezonancia spektrumaik adatai, valamint az elemi analízis adatai egyértelműen igazolják. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szignifikáns remissziót illetve növekedés-gát-30 lást idéznek elő 7,12-dimetil-benz(a)antracénnel (DMBA) indukált patkány-emlőkarcinomán, a kezelést a daganatok megjelenésekor kezdtük és 2 hónapon át folytattuk 20 mg/kg-os szubkután dózisokban, hetenként háromszor. A pozitív gátló hatás 35 mellett a kezelést az állatok jól tolerálták, toxikus tüneteket nem mutattak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 2-Klór-17a-oxa-D-homo-androszta-1,4,6-trién-3,l 7-dion 45 1,2 g 17a-oxa-D-homo-androszta-1,4,6-trién- 3,17--dion 120 ml -5C°-ra hűtött metanolos oldatához hozzácsepegtetünk 0,6 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 3,6 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot. 50 A reakcióelegyet 20 órán át , szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd a metanolt vákuumban bepároltuk. A maradékot vízzel hígítottuk, és a kapott vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel semlegesre mostuk, 55 majd nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az l,2-oxido-17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-diont tartalmazó bepárlási maradékot 80 ml acetonban felvettük és 4,2 ml cc. sósavat adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 60 8 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezután vákuumban bepároltuk a reakciókeveréket. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. A preparatív vékonyrétegkr-omatográfiás tisztításnál Kieselgel-G 65 (Reanal, Budapest) és Kieselgel HF254 • 366 2
