172018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tesztololakton-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. XI. 29. Közzététel napja: 1977. XII. 28. Megjelent: Í978. XI. 30. (GO-1316) 172018 Nemzetközi osztályozás: C07J 63/00, 73/00 Feltalálók: Barta István vegyész 30%, Albrecht Károly gyógyszerész 20%, dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök 18%, dr. Csányi Endre orvos 14%, dr. Gyimesi József vegyész 10%, Király Ernó'né gyógyszerész 8%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás új tesztololakton-származékok előállítására 1 10 15 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új tesztololakton-származékok előállítására, ahol Rj, R2, és R 3 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, de a három szubsztituens közül kettő hidrogént jelent. Ismeretes, hogy a tesztololakton 1,2-dehidro-származékát, a mikrobiológiai úton előállított 17a-oxa-D-homo-androszta-1,4-dién-3,17-diont előnyösen alkalmazzák az emlőkarcinoma kezelésére [A. N. Papaioannou és H. Volk: Cancer Chemother. Rep. 50 (6), 323 (1966)", E. Richiger de Arranz és munkatársai: Rev. Lat. Amer. Quimoter. Antineoplastica 2 (4), 172 (1969), K. Rieche és G. Wolf: Vlllth Int. Congr. Chemotherapy, Athens, 1973, Abstracts^ 1]. A hormondependens emlőrákot eredményesen kezelik nemi hormonokkal, leggyakrabban tesztoszteronnal, a hím nemi hormonnal. A tesztoszteron androgen hatása azonban káros a női szervezetre. 20 A A1 -tesztololakton előnye, hogy az emlőrákra jelentős gátló hatást gyakorol, ugyanakkor nincs számottevő androgen hatása. A találmány célja újj emlőkarcinoma-ellenes hatású, androgen hatással nem rendelkező, lassan me- 25 tabolizálódó tesztololakton-származékok előállítása. Kísérleteink során olyan új tesztololakton-származékokat állítottunk elő, melyek a A1-tesztololakton A-gyűrűben levő két kettős kötésen kívül a B-gyűrűben is tartalmaznak a 6,7-helyzetben kettős 30 kötést, és vázuk 2-es vagy 4-es vagy 6-os szénatomjához halogénatom kapcsolódik. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű tesztololakton-származékok előállítására, ahol R,, R2 és R 3 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, de a három szubsztituens közül kettő hidrogént jelent. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) a 2-klór- vagy 2-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dion (I általános képletben Ri=Cl vagy Br, R2=H, R 3 =H) előállítása esetén a 17a-oxa-D-homo-androszta-1,4,6-trién-3,17-diont alkalikus közegben hidrogén-peroxiddal 1,2-oxido-17a-oxo-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-dionná alakítjuk, majd az utóbbit sósavval, illetve hidrogén-bromiddal reagáltatjuk, vagy b) a 4-klór- vagy 4-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-dion (I általános képletben R,=H, R2=C1 vagy Br, R 3 =H) előállítása esetén a 17a-oxa-D-homo-androszta-l,4,6-trién-3,17-diont N-klór-, illetve N-bróm-szukcinimiddel perklórsav jelenlétében halogénezzük, majd a kapott klórozott terméket piridines közegben tionil-kloriddal reagáltatjuk, illetve a brómozott terméket piridinben forraljuk, vagy c) a 6-klőr- vagy 6-bróm-17a-oxa-D-homo-androszta-1,4,6-trién-3,17-dion (I általános képletben Ri=H, R2=H, R 3 =C1 vagy Br) előállítása esetén a 17a-oxa-D-homo-androszta-4,6-dién-3,17-diont mo-172018
