172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
19 172017 20 aminokkal reagáltatjuk. A nitrogénatomon vagy kénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil csoportokat, illetve a szervetlen nukleofil csoportokat az 1 012 943 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással építhetjük be. A nitrogénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil csoportokat az 1 030 630, 1 082 943 és 1 082 962 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban, míg a kénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil csoportokat az 1 059 562, 1 101 423 és 1 206 305 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban megadott módon is kialakíthatjuk. Azokat a vegyületeket, amelyekben Y nukleofil vegyület maradékának származékát jelenti — pl. ahol Y azido-csoportból kialakított amino- vagy acüamido-csoportot képvisel- az 1057 883 és 1211694 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az utóbbi szabadalmi leírások az Y helyén azido-csoportot tartalmazó cefalosporin-vegyületek és dipolarofil anyagok reakcióját is ismertetik. Az Y helyén nukleofil vegyület maradékát tartalmazó cefalosporin-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a 3-halogénmetil-cefalosporin-vegyületeket a korábbiakban ismertetett nukleofil anyagokkal reagáltatjuk. Ezt a reakciót a 719 711 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Az Y helyén hidroxil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékokat az 1 121 308 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott módszerekkel állíthatjuk elő. A 3-as helyzetű szubsztituensként vinil- vagy helyettesített vinil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékokat a 761 897 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel állíthatjuk elő. Az Y helyén halogénatomot (azaz klór-, brómvagy jódatomot) tartalmazó vegyületek előállítása során a kiindulási cef-3-em-vegyületet a megfelelő 7(3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavészter lj3-oxid halogénezésével állítjuk elő, majd a szintézis későbbi lépésében az 1/3-oxid-csoportot lehasítjuk. Ezt a reakciót a 755 256 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A megfelelő cef-2-em-vegyületeket a 6 902 013 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a cef-2-em-3-metil-vegyületek és N-bróm-szukcinimid reakciójával cef-2-em-3-brómmetil-vegyületeket képezünk. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó cefalosporin-származékokat a 957 569 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. E vegyületeket a megfelelő penicillin-származékokból kiindulva is előállíthatjuk (lásd pl. a 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást és a 747 119 és 747 120 számú belga szabadalmi leírásokat). A 3-as helyzetű szubsztituensként aciloximetil-csoportot tartalmazó cefalosporin-vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Kiindulási anyagként például olyan 3-CH2 Y-cefalosporin-származékokat alkalmazhatunk, ahol Y hidroxil-csoportot, vagy legföljebb 4,0 pKa -értékű, előnyösen legföljebb 3,5 pKa -értékű, HY képletű sav maradékát jelenti (a pKa -értéket vízben, 25 C°-on mérjük). A cefalosporin-származékok Y csoportként klóratomot, brómatomot, jódatomot, az a-helyzetű szénatomon legalább egy elektronvonzó szubsztituenst tartalmazó formiloxi- vagy acetoxi-csoportot, 5 továbbá a gyűrűben elektronvonzó csoporttal szubsztituált benzoiloxi-csoportot tartalmazhatnak (az utóbbi csoportokat az 1 241 657 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti). A kívánt ,3-as helyzetű szubsztituens bevitelére irányuló nukleofil 10 szubsztitúciós reakciót az 1 241 657 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt módszerrel hajthatjuk végre. A 3-aciloximetil-cefalosporübSzármazékokat az Y helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek acile-15 zésével állíthatjuk elő. Az eljárást az 1 141 293 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan végezzük. E szabadalmi leírás szerint a 3-aciloximetil-A3 -cefalosporin-vegyületeket úgy állítják elő a megfelelő 3-hidroximetil-származékokböl, 20 hogy a 3-hidroximetil-vegyületek 4-karboxil-csoportját aralkilezik, a védőcsoportot tartalmazó vegyület 3-hidroximetil-csoportját acilezik, majd az aralkil-csoportot lehasítják. Az acilezést önmagában ismert módon hajthatjuk 25 végre. Acilezőszerként pl. savkloridokat, savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket alkalmazhatunk, az acilezést előnyösen savmegkötőszer, pl. szerves bázis, így piridin, vagy rövidszénláncú alkilénoxid, így etilénoxid vagy propilénoxid jelenlétében hajtjuk 30 végre, és a reakciót oldatfázisban, közömbös, nem-vizes oldószerben, pl. metilénkloridban végezzük. Az acilezést nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vizes acetonban is végrehajthatjuk. Acilezőszerként célszerűen savkloridokat alkalmazunk. 35 Az acilezést a lehető legrövidebb idő alatt kell végrehajtani, az acilezés körülményei között ugyanis a A3 -vegyület A 2 -vegyületté alakulhat. Az átrendeződés elsősorbari akkor megy végbe, ha a 3-as 40 helyzetű, exociklusos metilén-csoportra aroiloxi-csoportot viszünk fel. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat észterek formájában is felhasználhatjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat észterfor-45 mában alkalmazzuk. A reakcióban a szabad aminosavból, vagy a szabad aminosav vagy az észter savaddíciós sójából is kiindulhatunk. A savaddíciós sók képzéséhez savként például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, p-toluolszulfon-50 savat vagy metánszulfonsavat használhatunk fel. Az észterek legföljebb 20 szénatomos alkoholokkal, fenolokkal, szilanolokkal vagy sztannanolokkal képezett vegyületek lehetnek. A karboxil-csoportra olyan észteresítő csoportot viszünk fel, amelyet a 55 szintézis egy későbbi szakaszában könnyen lehasíthatunk. A (III), (V) vagy (X) általános képletű vegyületek 4-es helyzetű karboxil-csoportjára tehát a megfelelő alifás vagy aralifás alkoholok, fenolok, szilanolok, 60 sztannanolok vagy savak felhasználásával olyan észteresítő csoportot viszünk fel, amelyet a szintézis egy későbbi szakaszában könnyen eltávolíthatunk. A 4-es helyzetű karboxil-csoportra felvihető észteresítő csoportok közül példaként a következőket 65 soroljuk fel: 10
