172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 21 22 (i) -COOCRf 'R g, R h 'általános képletű csoportok, ahol az Rf', R g ' és R h ' szubsztituensek legalább egyike elektron-donor csoportot, így p-metoxi-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, 9-antril-, metoxi-, acetoxi- vagy fur-2-il-csoportot jelent, míg a további R csoportok 5 hidrogénatomot vagy szerves csoportot jelenthetnek. E típusba tartozik többek között a p-metoxi-benziloxi-karbonil- és a 2,4,6-trimetil-benziloxi-karbonil-csoport. (ii) -COOCRf 'R g 'R h ' általános képletű csoportok, 10 ahol az R , Rg ' és R h ' szubsztituensek legalább egyike elektronvonzó csoportot, így benzoil-, p-nitro-fenil-, 4-piridil-, triklórmetil-, tribrómmetil-, jódrrietil-, cianometil-, etoxikarbonil-metil-, arilszulfonil-metil-, 2-dimetilszulfónium-etil-, o-nitro-fenil- vagy 15 ciano-csoportot jelent, míg a további R csoportok hidrogénatomot vagy szerves csoportot jelenthetnek. E típusba tartoznak többek között a következő csoportok: benzoilmetoxikarbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, 4-piridil-metoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór- 20 -etoxi-karbonil- és 2,2,2-tribróm-etoxi-karbonil-csoport. (iii) -COOCRf 'R g 'R h ' általános képletű csoportok, ahol az R , Rg ' és R h ' szubsztituensek közül legalább kettő szénhidrogén-csoportot, pl. alkil-cso- 25 portot, így metil- vagy etil-csoportot, vagy aril-csoportot, így fenil-csoportot jelent, és az adott esetben fennmaradó R csoport hidrogénatomot képvisel. E típusba tartoznak például a következő csoportok: terc-butiloxi-karbonil-, terc-amiloxi-karbonil-, difenil- 30 -metoxi-karbonil- és trifenil-metoxi-karbonil-csoport. (iv) -COOR1 általános képletű csoportok, ahol R 1 adamantil-, 2-benziloxi-fenil-, 4-metiltio-fenil-, tetrahidrofur-2-il- vagy tetrahidropiran-2-il-csoportot je- 35 lent. (v) Karboxil-csoport és szilanol-származékok reakciójával előállított szililoxikarbonil-csoportok. Szilanol-származékként általában Ru 3Si, R'^S^, R1 '3Si-NR 1 ' 2 , R u 3Si-NH-SiR 1 13 , 40 R'^Si-NH-COR11 , R1 ' 3 Si-NH-CO-NH-SiR1 13 , R1 * NH-CO-NR 1 ' -SiR 1 ' 3 vagy R^CÍOSiR^a^NSiR1 ^ általános képletű halo- 45 szilánokat vagy szilazánokat használunk fel, ahol halogénatomot jelent, és az R11 csoportok - amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek- hidrogénatomot, alkil-csoportot (így metil-, etil-, n-propilvagy izopropil-csoportot), aril-csoportot (így fenil- 50 -csoportot), vagy aralkil-csoportot (pl. benzil-csoportot) jelentenek. A szilanol-származékok közül különösen előnyösen a szililkloridok, így pl. a trimetil-klór-szilán és a dimetil-diklór-szilán. Az észter-csoportot önmagában ismert módszerek- 55 kel hasíthatjuk le a karboxil-csoportról. Az észter-csoport eltávolítását rendszerint savas vagy lúgos hidrolízissel végezzük. Tekintettel arra, hogy egyes esetekben a vegyületek vizes közegben rosszul oldódnak, és a hidrolízis során izomerizáció, átrende- 60 ződés, mellékreakciók vagy bomlás mehet végbe, az észter-csoport eltávolítására ilyenkor speciális módszereket használunk fel. Az észter-csoport lehasítását például a következő módszerekkel végezhetjük: 65 1. Reakció Lewis-savakkal. Az észter-csoport eltávolítására Lewis-savként pl. trifluorecetsavat, hangyasavat, sósav-ecetsav elegyet, cinkbromid-benzol elegyet vagy higany(II)-vegyületek vizes oldatait vagy szuszpenzióit használhatjuk fel. A Lewis-savakkal végbemenő reakció meggyorsítása érdekében az elegyhez nukleofil vegyületet, pl. anizolt adhatunk. 2. Redukció Redukáló rendszerként pl. cink-ecetsav elegyet, cink-hangyasav elegyet, cink-rövidszénláncú alkohol elegyet, cink-piridin elegyet, folyékony ammónia jelenlétében nátriumot, vagy hidrogén jelenlétében palládium/szén katalizátort használhatunk fel. 3. Nukleofil támadás Nukleofil reagensként nukleofil oxigén- vagy kénatomot tartalmazó vegyületeket, pl. alkoholokat, merkaptánokat vagy vizet használhatunk fel. 4. Oxidáció Oxidálószerként pl. hidrogénperoxidot és ecetsavat alkalmazhatunk. 5. Besugárzás Ha a szintézis során B helyén =S -> O csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, e származékokat B helyén =S csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. A reakció első lépésében a szulfinil-vegyületeket acilezőszerrel-(pl. acetoxiszulfóniumsó előállítása esetén acetilkloriddal) reagáltatjuk, majd a kapott aciloxiszulfóniumsókat vagy alkiloxiszulfóniumsókat magában a reakcióelegyben redukáljuk. Redukálószerként pl. nátrium-ditionitot vagy jodid-ionokat használhatunk fel. A jodid-ionokat káliumjodid vízzel elegyedő oldószerrel, pl. ecetsavval, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, dimetilformamiddal vagy dimetilacetamiddal készített oldata formájában juttatjuk a rendszerbe. A reakciót -20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az 1-szulfinil-csoport redukciójához foszfortrikloridot vagy -tribromidot is felhasználhatunk. A reakciót oldószerben, pl. metilénkloridban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen -20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szintézis során képződő cef-2-em-4-észtereket bázissal kezelve alakíthatjuk át a kívánt cef-3-em-vegyületekké. Az acilezőszerek alapvegyületét képező (IV) általános képletű savakat úgy állíthatjuk elő, hogy az R-CO-COOH általános képletű glioxilsavakat - ahol R jelentése a fenti - vagy azok észtereit RaO-NH 2 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol Ra jelentése a fenti. A kapott savat vagy észtert ezután pl. kristályosítással, kromatografálással vagy desztillációval a tiszta szín- és anti-izomerekre választjuk szét, majd szükség esetén az észter-csoportot hidrolízissel lehasítjuk. 11
