172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
13 172017 14 metoxi-fenil- vagy metiltio-fenil-csoport), tien-2- vagy -3-il-csoport, piridil-csoport, ciklohexil-csoport, ciklopentil-csoport, ciklopropil-csoport, szidnon-csoport, naftil-csoport vagy helyettesített naftil-csoport (pl. 2-etoxi-naftil-csoport) lehet. 5 (iv) Rv (CH 2 )q- általános képletű csoport, ahol Rv jelentése a fenti, és q 1 és 4 közötti egész számot jelent. E csoportba tartoznak pl. a (iii) pont alatt felsorolt Rv csoportokkal helyettesített metil-, etilvagy butil-csoportok, pl. a benzil- vagy helyettesített 10 benzil-csoportok. Igen jelentősek azok a cefalosporin-vegyületek, amelyek a 3-as helyzetben -CH2 Hal képletű szubsztituenst tartalmaznak - ahol Hal klór-, brómvagy jódatomot jelent. Ezek a vegyületek elsősorban 15 az antibiotikus hatással rendelkező cefalosporin-származékok előállításának közbenső termékeiként használhatók fel. A találmány szerinti eljárással előállítható cefalosporin-származékok közül igen széles antibiotikus 20 spektrummal, a Haemophilus influenzáé-törzsekkel szemben erős aktivitással, továbbá a különféle Gram-negatív mikroorganizmusok által termelt 0-laktamázokkal szemben nagy stabilitással rendelkeznek a (XVI) általános képletű vegyületek, és azok nem- 25 -toxikus származékai. A (XVI) általános képletben Ru fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil-, benzofurilvagy piridil-csoportot jelent, és e csoportok adott esetben halogén-, (klór, bróm, jód vagy fluor), hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid- 30 szénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkanoil-amido-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio- vagy karbamoil-helyettesítőt hordozhatnak, Rb rövidszénláncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 35 vagy karbociklusos vagy heterociklusos aril-rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és e csoportok adott esetben hidroxil-, karboxi-, észterezett karboxil-, amido-, ciano-, alkanoil-, amino-, helyettesített amino-, halogén- vagy rövidszénláncú alkoxi-helyet- 4° tesitőt hordozhatnak, míg Y jelentése a) acetoxi-csoport, b) (XII) általános képletű, nukleofil nitrogénatomot tartalmazó vegyület maradéka - ahol Rd 45 jelentése a korábbiakban megadott - (ebben az esetben a (XVI) általános képletű vegyület 4-es helyzetéhez — COÖ~~ anion kapcsolódik), c) -SW általános képletű csoport, ahol W tiadiazolil-csoportot (célszerűen 5-metil-l,3,4-tia- 5 0 diazol-2-il-csoportot), továbbá diazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, tiatriazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolü-, triazolopiridil-, purinil-, piridil- vagy pirimidii-csoportot jelent, d) 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 55 e) -O-CO-R19 általános képletű csoport, ahol R19 2—4 szénatomos alkil-csoportot vagy 2—4 szénatomos alkenil-csoportot jelent, f) -O-CO-NH-ÍCHOrD1 általános képletű csoport, ahol r 1 és 4 közötti egész számot jelent, míg D1 60 jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, vagy g) azido-csoport. A (XVI) általános képletű vegyületek közül különösen széles antibiotikus hatásspektrummal, és a 65 Pseudomonas pyocyanea-törzsek ellen nagy aktivitással rendelkeznek a (XVII) általános képletű vegyületek és nem-toxikus származékaik — ahol Rx fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofuril-csoportot, míg Rc 2-4 szénatomos alkil-, benzil-, fenetil-, tienilmetil- vagy furilmetil-csoportot jelent. A (XVII) általános képletű vegyületek közül különösen jelentősek az alábbi vegyületek szín-izomerjei: 3-acetoximetil-7|3-(2-etoxiimino-2-fenilacetamido)- cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-70-(2-terc-butoxiimino-2-(2--tienil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7ß-[2-(2-tienil)-metoxiimino-2--(2-tienil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7|3-[2-terc-butoxiimino-2-(2--furil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7/3-[2-benziloxiimino-2-(2-tienil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-70-[2-terc-butoxiimino-2-( 1 --naftil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, és 3-acetoximetil-7|3-[2-n-butoxiimino-2-(2-tienil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav. Különösen előnyösek a felsorolt vegyületek nátrium- és káliumsói. A (XVI) általános képletű vegyületek közül különösen széles antibiotikus hatásspektrummal, és a Haemophilus influenza-törzsekkel szemben nagy aktivitással rendelkeznek a (XVIII) általános képletű vegyületek és nem-toxikus származékaik - ahol Rx és R jelentése a fent megadott, és T acetoxi-csoportot, azido-csoportot, (XII) általános képletű, nukleofil nitrogénatomot tartalmazó vegyület maradékát (ahol R és n jelentése a korábbiakban megadott), vagy -0-CO-R19' általános képletű csoportot jelent (ahol R19 ' 2-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy fenil-csoportot képvisel). A (XVI) általános képletű vegyületek közül igen széles antibiotikus hatásspektrummal és — az állatkísérletek tanúsága szerint — orális adagolás esetén jó adszorpcióképességgel rendelkeznek a (XIX) általános képletű vegyületek és nem-toxikus származékaik - ahol Rx és R b jelentése a fent megadott, és V 1-4 szénatomos alkiltio-, 2—4 szénatomos alkanoil- vagy 2-4 szénatomos alkenoil-csoportot jelent. A (XVI) általános képletű vegyületek közül továbbá különféle Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben nagy hatással, és a mikroorganizmusok által termelt |3-laktamázokkal szemben nagy stabilitással rendelkeznek a (XX) általános képletű vegyületek és nem-toxikus származékaik - ahol Rx jelentése azonos a (XVII) általános képletnél közölttel. A (XX) általános képletű vegyületek legjelentősebb képviselője a 3-acetoximet il- 7/3- ( 2- me toxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-ern-4--karbonsav (szín-izomer), továbbá e vegyület nátrium-és káliumsója. Az (I) általános képletű 7/J-(a-éterezett oximino)-acilamido-cefalosporinokat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy A) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol B és P jelentése a fenti, R10 hidrogénatomot vagy egy 7
