172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
15 172017 16 védőcsoportot, éspedig alkohol-, fenol-, szilanol- vagy sztannanol-részt vagy acil-csoportot jelent és a gyűrű 2., 3. és 4. szénatomja közötti szaggatott vonal azt jelzi, hogy a vegyület valamely cef-2-em vagy cef-3-em- vegyület vagy a kettő keveréke lehet, vagy a vegyület N-szililezett származékát vagy savaddíciós sóját egy (IV) általános képletű savnak, ahol R és Ra jelentése a. fenti, megfelelő acilezőszerrel vagy egy (IVa) általános képletű prekurzor savnak, ahol R jelentése a fenti vagy egy (IVb) általános képletű prekurzor savnak, ahol R jelentése a fenti vagy egy (IVc) általános képletű prekurzor savnak, ahol R' valamely aktiváló csoportot, előnyösen ciano-, pirid-2-il- vagy pirid-4-il-csoportot jelent és D jelentése -CH2 - csoport vagy -CH- képletű csoport, i COOH megfelelő acilezőszerrel kondenzálunk, vagy B) e §y (Y) általános képletű vegyületet, ahol B,P, a szaggatott vonal jelentése a fenti, és R10 ' jelentése azonos R10 jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy R10 ' hidrogéntől eltérő szubsztituenst jelent, egy (IV) általános képletű savval, vagy egy (IVa), (IVb) vagy (IVc) általános képletű prekurzor savval, ahol R, Ra és D jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy C) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol P jelentése -CH2Y csoport, mely utóbbiban Y jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol acil egy (6) általános képletű csoportot vagy egy R-CO-CO- általános képletű vagy (7) általános képletű vagy R-D-CO- általános képletű csoportot jelent, melyekben R, Ra és D jelentése a fenti, Y1 egy kicserélhető nukleofil részt, előnyösen acetoxi-csoportot, halogénatomot vagy azido-csoportot jelent és B, R1 ° és a szaggatott vonal jelentése a fenti, egy nukleofil szén-, nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és a kívánt Y csoport bevitelére alkalmas reagenssel, előnyösen egy cianiddal, pirrol-, indol- vagy (3-diketon-vegyülettel egy aminnal, így piridinnel vagy egy alkohollal vagy tiollal reagáltatunk, majd a kapott XLI általános képletű vegyületben, ahol B, P, R10 acil és a szaggatott vonal jelentése a fenti, D) i) az „acil" jelű csoportot a) abban az esetben, ha acil R-CO-CO— általános képletű prekurzor-csoportot jelent, ahol R jelentése a fenti, egy Ra O-NH 2 általános képletű vegyülettel, ahol Ra jelentése a fenti, reagáltatva, vagy b) abban az esetben, ha acil (7) általános képletű prekurzor-csoportot jelent, egy Ra csoport bevitelére alkalmas éterezőszerrel való reakció útján, vagy c) abban az esetben, ha acil R-D-CO- általános képletű prekurzor-csoportot jelent, ahol R jelentése a fenti, egy nitrozálószerrel való reakció, és a kapott oximnak egy Ra csoport bevitelére alkalmas éterezőszerrel való reagáltatása útján a kívánt (6) általános képletű csoporttá alakítjuk, vagy D) ü) abban az esetben, ha a szaggatott vonal A2 kettős kötést jelent e kettős kötést egy bázissal való kezelés útján A3 kettős kötéssé alakítjuk, vagy D) iii) az R10 védőcsoportot hidrolízissel, besugárzással vagy egy Lewis-sawal, egy redukálószerrel, egy nukleofil oxigén- vagy szénatomot tartalmazó vegyülettel, vagy egy oxidálószerrel való reagáltatás útján eltávolítjuk, vagy D) iv) abban az esetben, ha B jelentése S -»-0, a csoportot adott esetben egy redukálószerrel redukál-5 juk, vagy D) v) abban az esetben, ha P azidometil-csoportot jelent, e csoportot adott esetben egy redukálószerrel redukáljuk, és adott esetben a kapott vegyületet, amely P szubsztituensként aminometil-csoportot 10 tartalmaz, egy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy D) vi) abban az esetben, ha P szubsztituense azidometil-csoport, a vegyületet adott esetben egy dipolarofil reagenssel reagáltatjuk, és a kapott, P 15 szubsztituensként poliazol-gyűrűvel szubsztituált metil-csoportot tartalmazó vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy D) vii) abban az esetben ha P szubsztituensként aciloximetil-csoportot jelent a vegyületet adott 20 esetben hidrolizáljuk, vagy D) viii) abban az esetben ha P szubsztituensként hidroximetil-csoportot jelent a vegyületet adott esetben egy acilezőszerrel P szubsztituensként aciloximetil- vagy karbamoiloximetil-csoportot tartal-25 mázó vegyületté alakítjuk, és E) az (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben nem-toxikus származékká, előnyösen nátrium- vagy káliumsóvá való átalakítás után szín-izo-30 mer alakjában vagy legalább 75% szín-izomert tartalmazó izomerkeverék alakjában elkülönítjük a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A bázisokkal képezett 35 sók előállítása során pl. a cefalosporánsav-származékokat nátrium- vagy kálium-2-etil-hexanoáttal reagáltatjuk. Egy gyakorlati szempontból előnyös eljárásváltozat szerint a (VII) általános képletű savnak - ahol R és 40 Ra jelentése a fent megadott - megfelelő acilezőszert (III) általános képletű amino-vegyülettel kondenzáltatjuk - ahol Z és B jelentése a fent megadott, és R hidrogénatomot vagy karboxil-csoportra felvihető védőcsoportot, pl. észterképző alifás vagy aralifás 45 alkohol, fenol, szilanol vagy sztannanol maradékát, vagy savmaradékot jelent. A kondenzációt adott esetben kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre, majd szükség esetén az R1 ° védőcsoportot eltávolítjuk. 50 Az (I) általános képletű cefalosporin-vegyületek előállításához (III) általános képletű kiindulási amino-vegyületként (VIII) általános képletű származékokat használhatunk fel - ahol R1 ° B és P jelentése a fent megadott. Az amino-vegyületeket adott esetben 55 származékaik, például sóik, így tozilátjaik formájában is felhasználhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek előállítása során acilezőszerként pl. savhalogenideket, előnyösen sav-60 kloridokat vagy -bromidokat alkalmazhatunk. Az acilezést -50 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen — 20 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az acilezőszert pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű savat vagy sóját 65 halogénezőszerrel, így foszforpentakloriddal, tionil-8
