172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására

172017 23 24 A 2-alkoxiimino-aril-ecetsavészterek — azaz az R helyén karbociklusos vagy heterociklusos aril-csoportot és Ra

helyén alkil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű savak észtereinek - esetén a szín- és anti-izomereket az észter szelektív hidrolízisével is elválaszthatjuk egymástól. A sztérikusan kevésbbé gátolt anti-izomer ugyanis nagyobb sebességgel vesz részt az elszappanosításban a szín-izomernél, így a képződött szabad sav eltávolításakor tiszta szín-észter marad vissza. A kapott szín-izomert ezután ismert módon a megfelelő acilezőszerré alakíthatjuk. A (IV) általános képletű savakat úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXI) általános képletű 2-hidroxiiminosavakat - ahol R jelentése a fenti — vagy célszerűen a (XXI) általános képletű vegyületek észtereit O-alkilezésnek vagy O-arilezésnek vetjük alá. Reagensként szerves halogenideket, szulfátokat vagy szulfonátokat, pl. RaJ általános képletű vegyületeket használhatunk fel, ahol Ra

jelentése a fenti, és J halogénatomot, szulfát-csoportot vagy szulfonát-csoportot, így tozilát-csoportot jelent. A (VII) általános képletű alkoxiimino-savakat vagy azok észtereit egy másik eljárásmóddal úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-hidroxiiminosavakat vagy azok észtereit diazoalkánnal, pl. diazometánnal, alkil-fluorszulfonáttal, pl. metil-fluorszulfortáttal, vagy alkiloxónium-tetrafluorboráttal, így trialkiloxónium-tetrafluorboráttal, pl. trimetiloxónium-tetrafluorboráttal reagáltatjuk. Ha 2-hidroxiiminosavakat vagy azok észtereit difeniljodónium-bromiddal reagáltatjuk, a (VII) általános képletű fenoxiiminosavakhoz vagy azok észtereihez jutunk. A diazo-vegyülettel, fluorszulfonátokkal vagy tetrafluorborátokkal végrehajtott reakció során egyes esetekben az elegyhez katalizátort, pl. Lewis-savat, így bórtrifluoridot adhatunk. A (IV) általános képletű savnak megfelelő acilezőszer előállítása során ügyelnünk kell arra, hogy az R vagy Ra csoportban jelenlevő amino-csoportokra

— a nem kívánt mellékreakciók kiküszöbölése érdekében — védőcsoportot vigyünk fel. Az amino-csoportokra akkor is célszerű védőcsoportot felvinni, ha az acilezőszereket (III) vagy .(V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A szín- és anti-izomereket megfelelő módszerekkel, pl. az ultraibolya vagy mag-mágneses rezonancia-spektrum alapján, vagy vekonyrétegkromatográfiás vagy papírkromatográfiás vizsgálattal különböztethetjük meg egymástól. Az (I) általános képletű vegyületek DMSO-d6 oldatban felvett mag-mágneses rezonancia-spektrumában pl. a szín-izomerek amid NH csoportjára jellemző dublett kisebb értéknél jelenik meg, mint az anti-izomerek esetén. Ezeket a jelenségeket a reakció követésére is felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású vegyületeket ismert módon, az egyéb antibiotikumokhoz hasonlóan, gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány oltalmi köre a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazható, (I) általános képletű antibakteriális hatóanyagot vagy annak nem-toxikus származékát (pl. sóját) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítményeket az ismert gyógyszerészeti hordozó- vagy segédanyagok felhasználásával, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható antibakteriális hatóanyagokat pl. injekciós készítményekké alakíthatjuk. Az injekciós készítményeket egyetlen dózist tartalmazó ampullák, vagy több dózist 5 és konzerválószert tartalmazó fiolák formájában szerelhetjük ki. Az injekciós készítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók lehetnek, és segédanyagként pl. szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket tartalmaz-10 hatnak. Parenterális alkalmazás céljára porampullás készítményeket is előállíthatunk, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt elegyítünk a hordozóanyaggal, pl. steril, pirogén anyagot nem tartalmazó vízzel. 15 A hatóanyagokat továbbá a gyomor- és bélrendszerben felszívódó gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az orális alkalmazásra szánt tablettás vagy kapszulás készítmények egységnyi hatóanyag-dózist tartalmazhatnak. E készítmények előállítása során 20 adalékanyagként p. kötőanyagokat, így szirupot, akáciagumit, zselatint, szorbitot, tragakantát, vagy polivinilpirrolidont, töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint, sikosítóanyagokat, így magnézium-25 sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő anyagokat, így burgonyakeményítőt, vagy gyógyászatilag alkalmazható nedvesítőszereket, így nátrium-laurilszulfátot alkalmazhatunk. A tablettákat ismert módon bevonattal 30 láthatjuk el. Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixirek stb. lehetnek. Orális adagolásra folyadékmentes készítményeket is előállíthatunk, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt 35 elegyítünk vízzel vagy egyéb hordozóanyaggal. A folyékony készítmények előállítása során adalékanyagként pl. szuszpendálószereket, így szorbit-szirupot, metilcellulózt, glükóz- vagy cukorszirupot, zselatint, hidroxietilcellulózt, karboximetilcellulózt, 40 alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálószereket, így lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akáciagumit, nem-vizes hordozóanyagokat, pl. ehető olajokat, így mandulaolajat, frakcionált kókuszdió-olajat, olajos észtereket, pro-45 pilénglikolt vagy etanolt, továbbá konzerválószereket, így metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátokat vagy szorbinsavat használhatunk fel. A kúpok hagyományos kúp-alapanyagokat, pl. kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak. 50 A hatóanyagokat továbbá az orr, vagy a torok nyálkahártyáin vagy a tüdőszöveteken keresztül felszívódó készítményekké, pl. por alakú vagy folyékony permetekké vagy inhaláló szerekké, szopogatós tablettákká, torokecsetelőszerekké stb. alakít-55 hatjuk. A szem vagy fül kezelésére alkalmas készítményeket pl. folyadékkapszulák, félig folyékony kapszulák vagy cseppek formájában készíthetjük ki. A helyi kezelésre szánt készítmények pl. hidrofób vagy hidrofil alapanyagot tartalmazó kenő-60 csök, krémek, szeszek, festékek, hintőporok stb. lehetnek. Az állatgyógyászatban a felsoroltakon kívül intramammális készítményeket is felhasználhatunk. Ezek a készítmények azonnal felszívódóak vagy nyújtott 65 hatásúak lehetnek. 12