172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
25 172017 26 A készítmények az adagolás módjától függően legalább 0,1%, előnyösen 10-60% hatóanyagot tartalmazhatnak. Az egységdózisok formájában kiszerelt készítmények esetén egy-egy egység előnyösen 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A hatóanya- 5 gokat felnőtt emberek kezelésére - az adagolás módjától és gyakoriságától függően - előnyösen napi 100-300 mg-os dózisban, pl. 1500 mg-os napi dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 10 tekét egyéb gyógyászati hatóanyagokkal, pl. antibiotikumokkal, így egyéb cefalosporin-származékokkal, penicillinekkel vagy tetraciklinekkel együtt is beadhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 15 korlátozása nélkül az alábbi reakciókban és példákban részletesen ismertetjük. 1. reakció 20 2-Metoxiimino-fenilecetsav (szín- és anti-izomerek) 15 g O-metil-hidroxilamin-hidroklorid 100 ml víz- 25 mentes metanollal készített oldatát 5 g nátrium 100 ml vízmentes metanollal készített oldatával fenolftaleinre semlegesítjük. A kivált nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 25 g fenilglioxilsav 100 ml vízmentes metanollal készített oldatához 30 adjuk. A kapott oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A 32,9 g súlyú olajos maradékot petroléterből (fp. 60-80 C°) 35 kristályosítjuk. 19,61 g fehér szilárd anyagot és 3,9 g olajos anyagot kapunk. 17,8 g szilárd anyagot egyesítünk a 3,9 g olajos anyaggal, és az elegyet éteres diazometánnal metilezzük. 24,2 g olajos terméket kapunk, amelyet 600 g 40 szilikagélen kromatografálunk. A lassabban vándorló komponens az anti-izomer. 13,6 g (55%) olajos szín-2-metoxiimino-fenilecetsav-metilésztert GW./EtOH/: 259 nm, e= 10400) és 8,7 g (35%) szilárd anti-2-metoxiimino-fenilecetsav-metilésztert 45 OWx./EtOH/: 251 nm, e = 7260, op.: 54 C°) kapunk. 8,7 g anti-2-metoxiimino-fenilecetsav-metilésztert 100 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 22 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n sósavoldattal 50 pH = 7-re semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, a maradékhoz 150 ml vizet adunk, és a kapott oldatot 2 n sósavoldattal pH = 1,5-re savanyítjuk. Az oldatot 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a 6,74 g 55 szilárd maradékot petroléter (fp.: 60— 80 C°) és benzol elegyéből kristályosítjuk. 4,84 g anti-2-metoxiimino-fenilecetsavat kapunk, op.: 103—104 C°, Amax (EtOH): 248 nm, e = 7010, r (CDC13 ): 2,64 (Ph),5,92(CH3 ). 60 13,6 g szín-2-metoxiimino-fenilecetsav-metilésztert a fenti módon hidrolizálunk azzal a különbséggel, hogy az elegyet 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott 11,13 g fehér szilárd anyagot petroléterből (fp.: 60-80 C°) és benzolból átkris- 65 tályosítjuk. 10,02 g fehér, szilárd szín-2-metoxiimino-fenilecetsavat kapunk, op.: 96-97 C°, Xmax (EtOH): 255 nm, e=13 200, r (CDC13 ): 2,2-2,8 (Ph),5,92(CH3 ). 2. reakció 2-Metoxümino-(tien-2-il)-ecetsav (színes anti-izomerek) 5,85 g metoxiamin-hidroklorid 60 ml vízmentes metanollal készített oldatát 2,5 g nátrium 50 ml vízmentes metanollal készített oldatával fenolftaleinre semlegesítjük. A kivált nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 10 g tien-2-il-glioxilsav 60 ml vízmentes metanollal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. Az olajos maradékhoz 100 ml étert adunk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 13,06 g olajos maradékot kapunk. 12,5 g olajos maradékot 50 ml éterben oldunk, és az oldathoz a sárga szín állandósulásáig éteres diazometán-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át napfénnyel megvilágítjuk, és így a diazometán fölöslegét elbontjuk. Ezután az oldatot bepároljuk. 13,2 g olajos maradékot kapunk. 10,33 g olajos maradékot preparatív rétegkromatográfiás úton tisztítunk. Adszorbensként Kieselgel ^254 +366 lemezt, eluálószerként 75% petrolétert (fp.: 60-80 C°) tartalmazó benzolt alkalmazunk, és a lemezt háromszor eluáljuk. A következő termékeket kapjuk: a) 3,44 g (27%) szín-2-metoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilészter, Xmax (EtOH): 290 nm, T= 11 250, \inf 271 nm, e = 5400, vmax (CHBr 3 ): 1738 és 1230 cm" 1 (COOMe), T (CDC1 3): 6,06 (s, COOCH3 ), 5,78 (s, OCH 3 ). b) 1,21 g (9,5%) anti-2-metoxiimino-2-(tien-2-il) -ecetsav-metilészter, Xmax (EtOH): 221 és 288 nm, e = 5020 és 11000, ^max (CHBr 3 ): 1732 és 1212 cm"1 (COOMe), r (CDC1 3): 6,06 (s, COOMe), 6,00(s,OCH3 ). c) egyéb frakciók (izomer-elegyek). 3,28 g szín-2-metoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilészter 50 ml metanollal készített oldatához 8,27 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, a metanolt lepároljuk, és a maradékot etilacetáttal mossuk. Az 50 ml etilacetáttal lefedett vizes oldat pH-ját 2 n sósavoldattal 2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. 2,58 g fehér, szilárd maradékot kapunk, amelyet ciklohexánból kristályosítunk. 2,23 g szín-2-metoxiimino-2--(tien-2-il)-ecetsavat kapunk (73%). Op.: 105,5°, \max (EtOH): 289 nm, e=10 100, X inf : 262 és 271 nm, e = 7750 és 8150, r (CDC13 ): 0,32 (OH) és 5,92 (OCH3 ). Az anti-konfigurációjú metilésztert hasonló módon hidrolizáljuk. 0,85 g anti-2-metoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsavat kapunk, Xmax (EtOH): 286-287 nm, e = 10 200, T (CDC13 ): 1,31 (OH) és 5,73 (OCH3 ). 13
