172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
172016 3370, 1788, 1683, 1740 LR. pNujol (cm ): N.M.R. 6 CDC13 (ppm): 1,41 (9H,s), 2,17 (3H,s) 3,30 (2H, AB-q), 3,83 (3H, s), 4,88 (2H, AB-q), 4,94 (lH,d,J = 4Hz), 5,15(lH,d,J = 6Hz), 5,6 ~ 6,0 (3H, m), 6,8~7,1(3H, m) 2. példa 3,25 g 7-[D-N-tercier ,butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil- 3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert (az 1. példában leírt módon előállított termék), 3 g cinkport és 3 ml jégecetet 30 ml dimetilformamidhoz adunk és az elegyet jegeshűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 60 ml etilacetát és 60 ml 3%-os vizes sósav elegyéhez adjuk keverés közben. A képződő elegyet erősen rázatjuk, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2,31 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil- 3-cefém-4-karbonsavat kapunk. I.R. ^Nujol(cm-') 3350, 1780, 1700, 1518 N.M.R. 6 DMSO d6 (ppm): 1,38 (9H,s), 1,97 (3H,s), 3,40 (2H, ABq), 3,78 (3H, s), 4,99 (lH,d,J = 4,5 Hz), 5,21 (lH,d,J = 8Hz), 5,62 (lH,dd,J = 4Hz,7Hz), 6,6 ~ 7,2 (4H, m), 8,93 (1H, d, J = 9 Hz) 10 15 20 25 30 35 40 3. példa 2,43 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-kar- 45 bonsavat (az 1. és 2. példa szerint előállított termék) 20 ml hangyasavhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterrel elporítjuk és 20 ml 5%-os vizes acetonitrilt adunk 50 hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a halványsárga porszerű terméket leszűrjük, acetonit rillel, majd éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 7 - [ D - 2- ( 3 -metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav 183-185 C°-on olvad (bom- 55 lás). I.R. „Nujol^-i). N.M.R. 6 D,0 + DC1 (ppm): 2500, 3500, 1775, 1697, 1570 3,93 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 4 Hz), 5,32 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,0 ~ 7,3 (3H, m) UV Ä 6,4 foszfit-puffer Ä 6,4 foszfit-puffer 10 237,3 mju, E = 274 266 mju, E = 193 4. példa 2,97 g DL-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicint és 1,11 g trietilamint 25 ml tetrahidrofuránhoz adunk és az elegyet 0 C -ra hűtjük. Ezután 1,36 g pivaloilklorid és 5 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, a kapott elegyet 10 percen át 0 C°-on keverjük. Az elegyhez 0C°-on egy részletben 2,14 g 7-amino-3-metil-3--cefém-4-karbonsav és 1,01 g trietilamin 30 ml 50%-os vizes acetonnal képezett oldatát adjuk és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 30 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 50 ml etilacetátot adunk. A vizes réteg pH-ját 10%-os vizes sósavval 2-re állítjuk be és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos rétegeket egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diizopropiléterrel porítjuk. 3 g 7-[DL-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 127 130 C° (bomlás). I.R. ^u J ol (cm-'): 3350,2650,1770,1718,1695, 1680,1518,1275,1250,1160, 1055,1032,860,720 5. példa A 4. példa szerinti módszerrel előállított 2,0 g 7-[<DL-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidrox i- fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat 20 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 4 órán át 40 C°-on keverjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot acetonitrillel elporítjuk. A kapott port 10%-os vizes acetonitrilhez adjuk és a képződő pépet üvegbottal eldörzsöljük. Szűrés után a kapott porszerű terméket egymás után acetonitrillel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 1,10 g 7-[DL-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 193-197 C° (bomlás). I.R. 60 ^«Joycnr1 ): UV Ä 6,4 foszfát-puffer Ä 6,4 65 foszfát-puffer 1760, 1690 (m/i) 237, E = 275 (ÍTIM) 265,6 E=189 5
