172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
11 172016 12 6. példa 5 g D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil) glicint 100 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, az oldathoz 1,9 g 2,6-lutidint adunk és az elegyet -10C° és -15 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,9 g pivaloilkloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet 3 órán át -15 C°-on keverjük. A kapott elegyhez -5 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten egy részletben egy oldatot adunk, melyet oly módon állítunk elő, hogy 10 ml N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 3,45 g 7-amino-3-metil-3--cefém-4-karbonsav és 50 ml metilénklorid szusz penziójához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott elegyet 3 órán át 10 C° és -15C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz etilacetátot és. 5%-os kénsavat adunk, az etilacetátos réteget elválasztjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldatot kénsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot egymás után vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 6,0 g porszerű 7-[D-N-tercicr butoxikarbonil-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-glicinamidoj-3-inetil-3-cefcm-4-karbonsavat kapunk. Op.: 150 155 C° (bomlás). I.R. „Nujol(cin -i ): 1755 1700 , 690 1670 N.M.R. 6 DMSO-d6 (ppm): 1,40 (9H, s), 2,03 (3H, s), 3,38 (2H, széles s), 4,99 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,60 (H, dd. J = 4.5 8,0 Hz), 7,10 (1H, d,J = 8 Hz), 7,2 7,55 (1H, m), 7,65 (1H, dd,J= 2,0, 8,0 Hz), 8,05 (lH,d, J = 2 Hz), 9s 13(lH,d,J = 8Hz) 7. példa 5 g, a 6. példa szerint előállított 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-nitro-4-hidroxi-fcnil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat 40 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 4,5 órán át szoba- "' hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban le desztilláljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük. A kapott porszerű terméket éterrel, etilacetáttal és acetonitrillel mossuk, majd 40 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz ke -verés közben 4 ml vizet csepegtetünk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A ki váló kristályokat szűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,64 g 7-[D-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-mctil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. «(. Op.: 170 172 C° (bomlás). I.R. ^"^'(cnr1 ): 3200, 1763, 1702, 1628. 1546 N.M.R. t,í 2,15(3H,s),3,4(2H,d,J=4Hz), 5,13(lH,d,J = 4,5Hz),5,54 (lH,s), 5,70(lH,d,J = 4,5Hz), 7,38(lH,d,J = 8,5Hz), s 7,91 (lH,dd,J = 2,5,8,5Hz), 8,45(lH,d,J = 2,5Hz) UV XRÍÍx 6,4 10 foszfát-puffer (mß) 242, E = 434 8. példa 1 g D-N tercier butoxikarbonil-2(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-glicin és 20 ml metilénklorid oldatához 0,38 g 2,6-lutidint adunk és az elegyet -15 C° és 20 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 385 mg pivaloilklorid és 1 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet 2 órán át 20C°-on keverjük. Az elegyhez 20C°-on egy részletben egy oldatot adunk, melyet oly módon állítunk elő, hogy 1,91 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-p-toluolszulfonát és 20 ml metilénklorid szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 15 perc alatt 0,64 g lutidint adunk. A kapott elegyet 3,5 órán át -20C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz etilacetátot és vizet adunk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet etilacetáttal mossuk. 0,27 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. A termék leszűrése után az etilacetátos réteget az etilacetátos mosófolyadékokkal egyesítjük, 5%-os sósavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott gélszerű anyagot éterrel mossuk, további 1,09 g fenti vegyületet kapunk. Összkitermelés 1.36 g. I.R. pNujol (cm-'): 3320, 3270, 1775, 1735, 1685, 1650, 1630 N.M.R. 5 DMSO d6 (ppm): 1,40 (9H,s), 2,10 (3H,s). 3,49 (2H, széles s), 5,05, (2H, ABq), 5,07 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,35(lH,d,J = 8Hz), 5,69 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, 8,5 Hz), 7,2, 7,5 (1H, m), 7,63(lH,dd,J = 2,0,8.5Hz), 8,04(lH,d,J = 2Hz), 9,2 (lH,d,J = 8Hz) 9. példa 38 20 mg 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid és 50 ml vízmentes metilénklorid szuszpenziójához jéghűtés és keverés közben 810 mg trietilamint és 245 mg N,N-dif.
