172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
7 172016 8 Amennyiben a reakciótermékben X védett aminő-csoportot jelent, az amino-csoporton levő védő-csoportot a reakciótermékből kívánt esetben a fentiekben részletezett módszerek valamelyikével lehasíthatjuk. A fenti eljárás-változat is találmányunk 5 tárgyát képezi. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál alkalmazott valamennyi kiindulási anyag és reaktáns kereskedelemben kapható vagy a szokásos módszerekkel vagy hasonló vegyületek előállításával io analóg módon előállítható. A találmányunk szerinti eljárásnál kapott vegyületeket a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk. A kapott terméket a gyakorlatban használatos módszerekkel (pl. megfelelő ol- 15 dószerből vagy oldószer-elegyből történő átkristályosítás) tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas 20 nem-toxikus sóikká alakíthatjuk. A sóképzést pl. alkálifémhidroxidokkal, alkálifémhidrogénkarbonátokkal, alkálifémkarbonátokkal vagy szerves bázisokkal történő reagáltatással végezhetjük el. Előnyösek a nátriumsók. A sóképzést előnyösen oly 25 módon végezhetjük el, hogy a savat olyan oldószerben oldjuk, melyben a só nem oldódik, majd hozzáadjuk a sóképző vegyület vagy a bázis oldatát. A só a reakcióelegyből kiválik. 30 35 40 45 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek és nagyszámú mikroorganizmus (beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok) növekedését gátolják. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal vagy más excipienseket tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. kapszula, tabletta vagy drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények kívánt esetben segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, puffereket vagy. más adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek dozírozása a beteg korától és állapotától függ. Az átlagos egyszeri dózis kb. 100 mg, 250 mg vagy 500 mg, ez általában hatékony bakteriális fertőzések által előidézett betegségek esetében. Általában kb. 10--1000 mg vagy több hatóanyag beadagolása szükséges. Az (I) általános képletű vegyületek in vitro antibakteriális hatását kétszeres agarlemez-diffúziós módszerrel az alábbi teszttel határozzuk meg: A teszt-organizmus triptikáz-talaj táptalajon képezett (108 életképes sejt ml-enként) egy-éjszakás 60 tenyészetéből 1 kacsnyi mennyiséget az antibiotikumra helyezünk és a minimális gátlási koncentrációt (mcg/ml-ben) 37 C°-on 20 órán át történő inkubálás után meghatározzuk. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: 65 50 55 Minimális gátlási koncentráció (mcg/ml) Teszt-Törzs vegyület 10. 15. 2. példa száma: Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus 206 6,25 6,25 6,25 213 6,25 6,25 6,25 226 6,25 3,13 5,25 277 3,13 6,25 3,13 278 3,13 6,25 6,25 A Staphylococcus aureus törzsek utáni szám a Department of Microbiology, School of Medicine, Osaka University, Japán intézetnél levő betegek szervezetéből izolált törzsek számát jelzi. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban a cefem-karbonsav-származékokat cefalosporánsav-származékoknak is nevezzük. 1. példa 2.97 g D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4--hidroxi-fenil)-glicint és 1,01 g trietilamint 50 ml metilénkloridhoz adunk és az elegyet -10 C° és 15C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez keverés közben 1,17 g pivaloilklorid és 5 ml metilénklorid oldatát adjuk, majd 2 órán át 0C° és - 10C° közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet -20 C°-ra hűtjük, majd egyszerre 3,34 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, 1,94 g 2,6-lutidin és 30 ml metilénklorid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -10C°-on 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 80 ml etilacetátot és 80 ml 5%-os kénsavat adunk és az elegyet rázatjuk. Az etilacetátos réteg elválik, ezt 40 ml 5%-os kénsavval, telített vizes nátriumklorid-oldattal, 40 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diizopropiléterben elporítjuk. 4,86 g porszerű terméket kapunk, melyet 120 g szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk (eluálószerként 5 : 1 arányú benzol-aceton elegyet alkalmazunk), 3,58 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 4
