172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
5 172016 6 piridin vagy más iners oldószer) végezzük el. A hidrofil-oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatjuk. Amennyiben a (III) általános képletű helyettesített fenil-glicint a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen az alábbi kondenzálószereket alkalmazhatjuk: N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-die t i 1 a mi no ciklohexil)-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, N,N'-karbonil-di-(2-metil-imidazol), pentametilénketén-N-ciklohexil-imin, difenilketén-N-ciklohexil-imin, alkoxiacetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkilfoszfit, etilpolifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-só, 2-etil- 5 - (m -szulfofenil)-izoxazolium-hidroxid intramolekuláris só, (klórmetilén)-dimetilamrnóniumklorid stb. A (III) általános képletű fenil-glicinek sói közül az alkálifémsókat, alkáliföldfémsókat, ammóniumsókat, szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal, diciklohexilaminnal stb.) képezett sókat említjük meg. A reakciót bázis (pl. alkálifémhidrogénkarbonátok, trialkilaminok, N,N-dialkil-benzilaminok, piridin stb.) jelenlétében végezhetjük el. Amennyiben a bázis vagy a kondenzálószer folyékony halmazállapotú, az oldószer szerepét is betöltheti. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (III) általános képletű helyettesített fenil-glicinekben X helyén levő amino-védőcsoportokat a reakció alatt vagy utólagos kezeléssel eltávolíthatjuk és ily módon közvetlenül X helyén szabad amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk. Amennyiben a reakciótermék védett amino-csoportot tartalmaz, az amino-csoporton levő védő-csoportot kívánt esetben az alábbi módszerekkel hasíthatjuk le. Az amino-csoporton levő védő-csoportok eltávolítását szokásos módszerekkel (pl. savas megbontás, katalitikus redukció stb.) végezhetjük el, az adott módszert a védő-csoporttól függően választjuk meg. Az egyik legelőnyösebb módszer a savas megbontás, mely az alábbi védő-csoportok lehasítására alkalmas: benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil-, helyettesített alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, tritil-, helyettesített feniltio-, helyettesített áralkuidén-, helyettesített alkuidén-, helyettesített cikloalkilidén-csoportok stb. A felhasznált sav minősége a védő-csoporttól függ, előnyösen hangyasavat, trifluorecetsavat stb., általában vákuumban könnyen eltávolítható savakat alkalmazhatunk. Amennyiben a savas megbontást oldószeres közegben végezzük el, előnyösen hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Az amino-védőcsoportok lehasítására katalitikus redukciót is alkalmazhatunk. Ez a módszer pl. benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, 2-piridilmetoxikarbonil-csoportok stb. eltávolítására 5 alkalmas. Katalizátorként előnyösen palládiumot vagy a katalitikus redukcióknál használatos más katalizátorokat alkalmazhatunk. A trifluoracetil-csoportot a reakció-termék vízzel történő kezelésével távolíthatjuk el. A halogénnel 10 helyettesített alkoxikarbonil-csoportokat és a 8-kinoliloxikarbonil-csoportot a reakciótermék és valamely nehézfém (pl. réz, cink stb.) reakciójával hasíthatjuk le. Az amino-csoporton levő védő-csoport eltávolí-15 tását a reakció terméknek a reakcióelegyből történő izolálása és tisztítása nélkül végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I') általános képletű vegyületek 20 (mely képletben RÍ jelentése nitro-, alkánszulfonamido-, alkilaminoszulfonamido-, alkilureido-, vagy alkiltioureido-csoport, 25 R3 jelentése heterociklikus-tio-csoport, melyben a heterociklikus-csoport adott esetben alkil-csoporttal helyettesítve lehet, R2 , X és M jelentése az előzőkben megadott) előállítása esetén eljárásunk b) változata szerint egy 30 (I") általános képletű 7-helyettesített fenilglicinamido-3-alkanoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (ahol R3' jelentése alkanoil-csoport és R\, R2 , M és X jelentése a korábbiakban megadott) valamely (IV) általános képletű tiol-vegyülettel (ahol R3 35 jelentése a fent megadott) vagy alkálifémsójával reagáltatunk, majd kívánt esetben a reakció-termékből az amino-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk. Az (I") általános képletben R3' helyén levő 40 alkanoil-csoport pl. acetil-, propionil-, butiril-csoport stb. lehet. A (IV) általános képletű tiol-vegyületek alkálifém-sóiként pl. nátrium-, káliumsókat stb. alkalmazhatunk. 45 Az (I") általános képletű 7-helyettesített fenilglicinamido-3-alkanoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavak és a (IV) általános képletű tiol-vegyületek vagy alkálifémsóik reakcióját oldószerben (pl. víz, ace-50 ton, kloroform, nitrobenzol, dimetilformamid, metanol, etanol, dimetilszulfoxid, vagy bármely más iners oldószer, előnyösen erősen poláros oldószerek) végezhetjük el. A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatjuk. A 55 reakciót előnyösen közel semleges pH-n hajthatjuk végre. Amennyiben az (I") általános képletű vegyületet vagy a (IV) általános képletű tiolt a szabad vegyület alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis (pl. alkálifémhidroxidok, 60 alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, trialkilaminok stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reákcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A reakcióterméket a reakció-65 elegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk. 3
