172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
31 vizes nátriumhidroxid-oldattal 4-re állítjuk be. Az oldatot rázatjuk, a vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és akfív szénnel kezeljük. Az oldatot 2 ml-re bepároljuk és jéghűtés közben kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, 5 acetonnal, majd éterrel mossuk. A kapott 7-[2-(3-- me z i 1 a mi n ofenil)-D-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4--karbonsav 194,5-195,5 C°-on olvad (bomlás). 30. példa A) 9,93 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-D-glicinnek 140 ml tetrahidrofurán és 3,22 g trietilamin elegyével képezett, -10C°-ra hű- 15 tött oldatához 3,95 g klórhangyasavizobutilésztert adunk és a kapott elegyet -10C°-on 20 percen át keverjük. Egy részletben 7,87 g 7-amino-cefalosporánsavnak 3,5 g trietilamin, 40 ml tetrahidrofurán és 40 ml víz elegyével képezett hideg oldatát adjuk 20 hozzá, majd a reakcióelegyet jéghűtés közben 1 órán át és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, 100 ml vizet adunk a maradékhoz. A kapott' oldat pH-ját 10%-os sósavval 25 2,5-re állítjuk be jéghűtés közben és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel kezeljük. Sárga por alakjában 10,2 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-me- 30 zilaminofenil)-glicinamido]-3-a cet o x im et il-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 83-84 C° (bomlás). B) 1 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-acetoximetil-3-ceférn-4--karbonsav és 15 ml hangyasav oldatát szobahőmér- 35 sékleten 3 órán át keverjük. A hangyasavat ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk és a kapott oldatot etilacetáttal mossuk, majd ioncserélő gyantának („Amberlite LA-1", gyártó cég: Rohm és Haas Co.) 3 ml metil-izobutil-ketonnal ké- 40 pezett oldatával 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk és liofilizáljuk. Színtelen por alakjában 0,63 g 7-[D-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-acetoximetil-3-ceférn-4-karbonsavat kapunk. Op.: 240 C° (bomlás). 45 31. példa 4,66 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilamino- 50 fenil)-D-glicin, 1,21 g trietilamin és 0,1 g N,N-dimetil-benzilamin vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -10 C° és -13 C° közötti hőmérsékleten 1,64 g klórhangyasavizobutilésztert adunk keverés közben és az oldatot ezen a hőmérsékleten 55 30 percen át keverjük. A kapott oldathoz -10 C° és — 13C° közötti hőmérsékleten keverés közben egy részletben 3,13 g 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5--il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 1,16 g trietilamin, 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz oldatát adjuk. 60 A reakcióelegyet 1 órán át -5 C°-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő oldatból a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, majd a maradékot etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz etilacetátot csepegtetünk, majd a vizes réteget pH = 2 ér- 65 tékre savanyítjuk és alaposan rázzuk. Az etilacetátos réteg elválasztása után a vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos réteget az extraktumokkal egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk. Pasztaszerű olaj alakjában 6,8 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3--mezilamino-fenil)-glicinamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5--il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 5:5:1 arányú etilacetát-benzol-ecetsav eleggyel való eluálással tisztítjuk. 1,4 g terméket kapunk. Op.: 160 C° felett (bomlás). N.M.R. spektrum (5, aceton-d6 ) ppm: 1,4 (9H, sz), 2,9 (3H, sz), 3,40, 3,85 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,9 4,1 (2H, AB-q, J = 16 Hz), 5,0 (1H, d, J = 5Hz), 5,4 (1H, d, J = 10Hz), 5,75 (4H, q, J = 5Hz, 10 Hz), 7,15-7,5 (4H, m), 8,55 (1H, sz). 1,35 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilamino-fenil>glicinamido]-3-(lH-l,2,3,-triazol-5-ii)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat 13,5 ml hangyasavhoz adunk és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A kapott oldatból a hangyasavat eltávolítjuk és a maradékot 95%-os acetonitrillel elporítjuk. A porszerű terméket szűrjük és acetonitrillel mossuk. 1,13 g 7-[D-2-(3-mezilamino-fenil)-glicinamido]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-il)- tiometil-3-cefém-4--karbonsavat kapunk. Op.: 175 C° felett (bomlás). N.M.R. spektrum (5 DCl + D2 0)ppm: 3,15 (3H, sz), 3,6 (2H, széles sz), 3,65, 4,25 (2H, AB-q, J = 16 Hz), 5,1 (1H, d, J = 3,5Hz), 5,4 (1H, sz), 5,7 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,5 (4H, széles sz), 8,5 (1H, sz). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 7-(helyettesített)-fenilglicinamido-3-helyettesített-3-cefém-4-karbonsav-származékok — mely képletben Kx jelentése nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkánszulfonamido-, 1-6 szénatomos alkilaminoszulfonamido-, 1-6 szén: atomos alkil-csoportot tartalmazó alkilkarbamido- vagy alkiltiokarbamido-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R! nitrovagy alkoxi-csoportot képvisel, R2 jelentése hidroxil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklikus tio-csoport, melyben a heterociklikus csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R, jelentése alkoxi-csoport vagy nitro-csoport és R2 jelentése hidroxil-csoport, úgy R3 hidrogénatomot képvisel, 16
