172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
25 172016 26 N.M.R. ő DMSO-d6 (ppm): 1,40 (9H, s), 2,00 (3H, széles s), 2,92 (3H, s), 3,1-3,7 (2H, széles s), 4,99 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, 5 széles d, J = 8 Hz), 5,5-5,8 (1H, m), 7,0-7,7 (4H, m), 9,07 (1H, széles d, J = 8Hz), 9,50 (1H, széles s). 10 C) 2,1 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(3-metiltioureido)-fenil]-D-glicinamido/-3-metil-3-cefém-4--karbonsav és 20 ml hangyasav oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a hangyasavat vákuumban ledesztilláljuk és a 15 maradékot 20 ml 10%-os vizes acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 1,21 g 7-/2-[3-(3-metiltioureido)-fenil]-D-glicinamido/ -3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 198-199 C° (bomlás). 20 I.R. ^Nujol (cm _1 ): 3500, 3430, 3230, 2600-2700, 1767,1700, 1608, 1550, 1412, 1328,1280, 1230, 1178, 1160, 1130, 978, 812,788, 757, 711 25 N.M.R. 6 D2 0 +DC1 (ppm): 2,07 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,34 3,37 (2H, AB-q, J = 18 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,37 (1H, s), 30 7,52 (4H, széles s). 20. példa 35 0,86 g nátriumhidrogénkarbonátot keverés közben 3 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-cefalosporánsav és 130 ml 6,4 pH-jú foszfát-puffer szuszpenziójához adunk, majd 80 ml acetont adagolunk be. Az oldathoz 40 0,68 g 5-metil-l,3,4-tíadiazol-2-tiolt adunk és 6 órán át 60—65 C°-on keverjük. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes réteget éterrel mossuk. A vizes oldat pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az ext- 5 raktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szÜikagélen végrehajtott oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 1,8 g 7-[D-N-tercier butoxi-karbonil-2-(3-mezilami- 50 nofenil)-glicinamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. I.R. j;NU joi( crn -i) : 3300,1780,1725,1685,1670. 55 21. példa A) 8,7 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-amino-fenil)-D-glicint és 13,1 g N-trimetil-szililacetamidot 166 ml metilénkloridhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyhez jéghűtés közben 13,1 g piridint csepegtetünk, majd 3-5C°-on, 8,45 g metánszulfonilkloridnak 35 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A keverést ezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vizes citromsav-oldattal rázzuk, vízzel mossuk, majd a metilénkloridos réteget elválasztjuk. A metilénkloridos fázist 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a vizes réteget elválasztjuk, pH-ját vizes citromsav-oldattal 5-re állítjuk be és kisózzuk. A kapott gyantaszerű terméket metilénkloriddal extraháljuk, az extraktot híg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Amorf por alakjában 6,3 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3--mezüaminofenii)-D-glicint kapunk. N.M.R. (DMSO-d6 ) S ppm: 1.38 (9G, s), 2,99 (3H, s), 5,09 (ÍH, d, J = 7,5Hz), 7,00-7,60 (4H, m). B) 4,0 g fentiek szerint előállított N-tercier buto x ikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-D-glicint 100 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vá: kuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml 10%-os vizes acetonitrilben oldjuk, szűrjük, a szűrlethez 10 ml acetonitrilt adunk, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Színtelen prizmák alakjában 2,7 g 2-(3-mezilaminofenil)-D-glicint kapunk. Op.: 196-198 C°. I.R. Nujol v cm-1 : 3240, 2580, 1616., 1147. N.M.R. (D2 0 + DC1) ő ppm: 3,18 (3H, s), 5,32 (1H, s), 7,47 (4H, m). 22. példa 5 g D-(a-4-amino-fenil)-N-tercier butoxikarbonil-glicin és 11,0 g bisz-(trimetilszilil)-acetamid 120 ml metilénkloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 2,85 g piridint és 4,12 metánszulfonilkloridnak 40 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá 2—3 C°-on 30 perc alatt. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz etilacetátot és 1 mólos citromsav-oldatot adunk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és vizes citromsav-oldattal mossuk. A mosófolyadékot a vizes réteggel egyesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot a korábbiakban nyert etilacetátos réteggel egyesítjük, vízzel mossuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, a pH-t 2 mólos citromsav-oldattal 4-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajat (6,0 g) éterrel és izopropiléterrel elporítjuk. Kristályos 13
