172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
27 172016 28 alakban 5,5 g D-a-(4-mezilaminofenil)-N-tercier oxikarbonil-glicint kapunk. Op.: 165-183 C°. I.R. (Nujol) v cm'1 : 3325, 3125,1747,1673. N.M.R. [(CD3 ) 2 CO] 6 ppm: 1,32 (9H, s), 2,84 (3H, s), 5,0 (1H, d), 6,90-7,3 (4H, m). 23. példa 3,99 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-aminofenil)-D-glicint és 6,12 g N,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 40 ml metilénkloridhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott elegyhez jéghűtés közben 2,4 g piridint és 3,84 g etánszulfonilkloridot csepegtetünk. A re akcióelegyet 2 órán át 0—5 C°-on majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml 2%-os sósavval kétszer, 20 ml vízzel kétszer, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Por alakjában 4,4 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamidofenil)-D-glicint kapunk. I.R. (film) v cm-1 : 3230, 1720, 1680. N.M.R. (CDC13 ) 5 ppm: 1.18 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,36 (9H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,16 (1H, széles s), 7,23 (4H, s), 7,71 (1H, széles s), 8,59 (1H, széles s). 24. példa 0,5 g D-a-(3-aminofenil)-N-tercier butoxikarbonil-glicin és 1,15 g bisz-(trimetilszilil)-acetamid 20 ml metilénkloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 2—3 C°-ra hűtjük. 0,3 g piridint és 0,54 g etilaminoszulfonilkloridnak 6 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékhoz etilacetátot és 1 mólos citromsav-oldatot adunk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és vizes citromsav-oldattal mossuk. A mosóvizeket a vizes fázissal egyesítjük, kisózzuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktokat az előzőek szerint nyert etilacetátos réteggel egyesítjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és 2 mólos citromsav-oldattal pH = 4-re beállítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban bedesztilláljuk. Olaj alakjában 0,54 g D-a-(3-etilamino-szulfonamidofenil)-N-tercier butoxikarbonil-glicint kapunk. I.R. (film) v cm"1 : 3250, 1700 (széles) N.M.R. (CDC13 ) 5 ppm: 5 0,97 (3H, t), 1,35 (9H, s), 3,00 (2H, q), -5,20 (1H, széles s), 7,20 (4H, m). 25. példa 10 8,0 g D-a-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-N-tercier butoxikarbonil-glicin és 150 ml metilénklorid oldatához 11,5 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át kever -15 jük. Jéghűtés közben 4,5 g piridint adunk hozzá, majd 6,5 g metánszulfonilkloridot csepegtetünk be. A keverést 30 percen át jéghűtés közben, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 etilacetáttal és vízzel elegyítjük, foszforsawal megsavanyítjuk és az etilacetátos réteget a vizes fázistól elválasztjuk. Az etilacetátos réteget vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, foszforsawal megsavanyítjuk és 25 etilacetáttal visszaextraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. A kapott oldatot bepároljuk. 6,0 g D-a-(3-mezilamino-4-hidroxi-fenil)-N-tercier butoxikarbonil-glicint kapunk. 30 I.R. (Kloroform) v cm-1 : 1730 (váll), 1715. N.M.R. (D2 0-NaHC0 3 ) 35 5 ppm: 1,4 (9H, s), 3,05 (3H, s), 4,83 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8Hz). 26. példa 40 7,0 g D-a-(3-aminofenü)-N-tercier butoxikarbonil-glicin és 2,92 g trietilamin 100 ml metilénkloriddal képezett, 5 C°-ra hűtött oldatához 5 perc alatt 3,0 g metilizocianát és 25 ml metilénklorid oldatát 45 csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és 2 mólos citromsav-oldattal mossuk. A szerves réteget vízzel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal ext-50 raháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk és 10%-os kénsavval pH = 6 értékre beállítjuk. A kapott oldatot citromsawal pH 3—4 értékre savanyítjuk, kisózzuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-55 szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Habszerű anyag alakjában 5,7 g D-a-[3-(3-metilkarbamido)-fenil]-N-tercier butoxikarbonil-glicint kapunk. N.M.R. 60 (DMSO-d6 ) 6 ppm: 1,37 (9H, s), 2,54 (3H, d, J = 4,5Hz), 4,97 (1H, d J = 8Hz), 5,96(1 H, d,J = 4,5 Hz), 6,7-7,6 (6H, m), 8,47 (1H, s). 65 [a]D =-111° (99% etanol). 14
