172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
23 LR. „Nujoi(cnr i ): 3320,1782,1731 N.M.R. DMSO-d6 (ppm): 1,42 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,63 (3H, d, J = 5 Hz), 3,47 (2H, t, J = 20 Hz), 4,8-5,4 (4H, m), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,7-7,6 (4H, m), 8,37 (1H, s), 9,05 (1H, d, J = 7 Hz). B) 5,7 g cinkport és 5,7 ml jégecetet 5 C°-on 5,7 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(3-metilureido)-fenil]-D-glicinamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és 57 ml dimetilformamid oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. A szűrlethez kevés jeget, 5%-os sósavat és etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot elválasztjuk, etilacetáttal extraháljuk, 5%-os sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 3,29 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2--[3-(3-metilureido)-fenil]-D-glicinamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat "kapunk. Op.: 143-150C0 (bomlás).. I.R. „Nujol^-l). 3370) 1780 NMR. S DMSO-d6 (ppm): 1,38 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,63 (3H, d, J = 5 Hz), 3,28, 3,45 (2H, AB-q, J=18Hz), 4,96 (1H, d, J = 5Hz), 5,28 (1H, széles d, J = 8Hz), 5,62 (1H, d, d, J = 5 Hz, 8 Hz), 5,97 (1H, széles d, J = 5Hz), 6,8-7,6 (4H, m), 8,44 (1H, s), 9,02 (1H, széles d, J = 8 Hz). 172016 24 19. példa 10 15 20 25 30 35 40 45 C) 3,18 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(3-metilureido)-fenil]-D-glicinamido/-3-metil-3-cefém-4--karbonsavat 10 C°-on 60 ml hangyasavhoz adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük .és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 70 ml éterrel elporítjuk, szűrjük és 10 ml 5%-os vizes acetonitrilhez adjuk, 30 percen át keverjük, majd a kiváló kristályokat szűrjük. 2,2 g 7-/2-[3-(3--metilureido)-fenil]-D- glicinamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 215-218 C° (bomlás). 55 I.R. ^ujol (cm-'): 3350, 1760 N.M.R. 60 6 D2 0 + DC1 (ppm): 2,2 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,23, 3,51 (2H, AB-q, J = 19 Hz), 4,95 (1H, d, J = 5Hz), 5,33 (1H, s), 5,7 (1H, d, J = 5 Hz), 7,2 - 7,7 (44, m). 65 A) 1,79 g klórhangyasavetilészternek 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát 10 perc alatt -25 C° és -30 C° közötti hőmérsékleten 6,45 g N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(3-metiltioureido)-fenil]-D-glicin, 1,82 g trietilamin és 75 ml metilénklorid oldatához adjuk és az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 5,73 g 7-amino-3-metil-3--cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, 1,52 g trietilamin és 75 ml metilénklorid oldatát adjuk hozzá egy részletben -40C°-on. A reakcióelegyet keverés közben 4 óra alatt fokozatosan 0C°-ra hagyjuk felmelegedni, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluálószer 5 rész benzol és 1 rész aceton elegye. 3,83 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2--[3-(3-metiltioureido)-fenil]-D-glicinamido1-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Op.: 123-130 C°. I.R. j-NujoI (cm _1 ) : 3320, 1778, 1680, 1535, 1367, 1306, 1243, 1217, 1162, 1110, 1050, 787, 718 N.M.R. S DMSO-d6 (ppm): 1,39 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,91 (3H, d, J = 4Hz), 3,41 (2H, széles s), 4,8-5,1 (2H. m), 5,28 (1H, széles d, J = 7 Hz), 5,5-5,8 (1H. q). 7,0-7,75 (5H, m), 9,10 (1H, széles d, J = 7 Hz), 9,48 (1H, s). B) 3,55 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(3-metiltioureido)-fenil]-D-glicinamido/ -3-metil-cefém-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és 3 ml jégecet 15 ml dimetilformamiddal képezett oldatához 3,0 g cinkport adunk és az elegyet jéghűtés közben 1,5 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a cinkport leszűrjük, 50 ml etilacetáttal mossuk és a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük. Az elegyet vízzel mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és 2 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesitett extraktokat a fentiek szerint kapott etilacetátos réteggel egyesítjük. Az etilacetátos fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd 4 x 40 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget etilacetáttal mossuk, a pH-t 10%-os sósavval 2-re állítjuk be és 5 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,45 g por alakú 7-/N-tercier butoxikarbonil-2-[ 3-(3-metiltioureido)-fenil]-D-glicinamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. I.R. jiNujo^cnr1 ): 3320, 1700, 1670, 1540, 1370, 1250, 1165, 1110, 1056, 866, 718 12
