172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
21 172016 22 lítjuk, a maradékhoz keverés közben 30 ml acetonitrilt és 0,5 ml vizet adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. A kiváló por alakú terméket leszűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk. 1,13 g 7 - [ 2 -( 3- mezilamino-4-hidroxifenil)-D-glicinamido]-3--metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 186-192 C° (bomlás). I.R. ^^'(cm-1 ): 1760 N.M.R. 5 D2 0 + DC1 (ppm): 2,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,25, 3,50 (2H, AB-q, J = 18 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,33 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=4,5Hz), 7,15 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (lH,d, d, J = 2Hz, 8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz). 17. példa A) 140 mg trietilaminnak 5 ml metilénkloriddal és 15 mg 2,6-lutidinnel képezett oldatát jéghűtés közben 540 mg 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és 10 ml vízmentes metilénklorid oldatához adjuk. Az elegyhez keverés és jéghűtés közben 530 mg N-tercier butoxikarbonil-2--(3-etilaminoszulfonamidofenil)-D-glicin és 5 ml metilénklorid oldatát adjuk. Ezután 320 mg N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan terméket szűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrletet a mosó folyadékkal egyesítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és az oldhatatlan terméket leszűrjük. Az etilacetátos fázist hideg 5%-os sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldathoz etilacetátot adunk, az oldhatatlan terméket leszűrjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. 1,07 g amorf 7-[N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etilaminoszulfonamidofenil)-D-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Op.: 70-73 C° (bomlás). I.R. fNujol (cm _1 ): 3290, 1770, 1680. B) 1,2 ml ecetsavat és 0,96 g cinkport jéghűtés közben 0,94 g 7-[N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etilaminoszulfo namidofenil)-D-glicinamido]-3-cefém-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészternek 5 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakció lejátszódása után a cinkport kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és a mosófolyadékokat a szűrlettel egyesítjük. Az elegyet 20 ml 5%-os hideg sósavba öntjük és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os sósavval pH = 1-2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,68 g amorf 7-[N-tercier butoxikarbonil-5 - 2 - ( 3 - e t i 1 a minoszulfonamidofenil)-D-glicinamido ]-3--metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 122-128C0 (bomlás). I.R. 10 pNu J° I (cin-1 ): 3300,1765,1690 N.M.R. 6 D2 0 + NaHC03 (ppm): 1,03 (3H, t), 1,40 (9H, s), 1,93 (3H, s), 2,6-3,5 (4H, m), 5,0 15 (1H, d), 5,30 (1H, s), 5,60 (1H, d), 7,30 (4H,m). C) 590 mg 7-[N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etilaminoszulfonamidofenii)-D-glicinamido] -3-metil-3-20 -cefém-4-karbonsav és 8 ml hangyasav elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldathoz etilacetátot adunk és az elegyet rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, be-25 töményítjük és a maradékot 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 5 értékre állítjuk be, majd gyantán megkötjük (Rohm és Haas cég XAD-2 terméke), melyet vízzel mosunk és metanollal eluálunk. A metanolos eluátumot vákuumban be-30 töményítjük és a maradékot acetonitrillel mossuk. 350 mg 7-[2-(3-etilaminoszulfonamidofenil)-D-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 162-166 C°. 35 I.R. ^u,0, (cm -1 ): 3200, 1760, 1690 N.M.R. D2 0 (ppm): 1,03 (3H, t), 3,03 (2H, q), 3,0, 40 3,45 (2H, d, d, J = 19 Hz), 4,95 (1H, d), 5,27 (1H, széles s), 5,61 (1H, d), 7,30 (4H, m). 45 18. példa A) 3,61 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid és 50 ml metilénklorid szuszpenziójához 0,95 g trietilamint adunk 50 egy részletben 5 C°-on. Az elegyhez egymás után 3,37 g N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(2-metilureido)-fenil]-D-glicint és 2,88 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűr-55 letet vákuumban bepároljük és a maradékhoz etilacetátot adunk. A kapott oldatot 5%-os sósavval (háromszor), vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (háromszor), vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal (háromszor) mossuk, 60 szárítjuk és bepároljuk. A koncentrátumot hidegen állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük. 3,96 g 7-/N-tercier butoxikarbonil-2-[3-(3-metilureido)-fenil]-D-glicinamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilésztert kapunk. Op.: 152-160C° (bom-65 lás). 11
