171997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem sóképzésen alapuló vizes prosztaglandin injekciós oldatok előállítására
5 171997 6 II. 5 mg/ml PGF2a 6,6pH-jú, 4%-os, vizes nátriumacetát-oldatban (találmány szerinti oldat). III. 77 mg 16,16-dimetil-2,3-transz-metano-PGF2 a és 23 mg trisz(hidroximetil)-aminometán 10 ml vízben oldva és ecetsavval pH = 3,5-re 5 beállítva. IV. 77 mg 16,16-dimetil-2,3-transz-PGF 2a 10 ml 4%-os, vizes nátriumacetát-oldatban oldva és ecetsavval pH = 3,5-re beállítva (találmány szerinti oldat, szintetikus PG-származékkal). 10 Az elkészített oldatokat leforrasztott ampullákban hőkezeljük. A hőkezelés után meghatározzuk a hatóanyagtartalmát. A következő táblázat tartalmazza a kapott eredményeket. (A hatóanyagtar- 15 talmat a kezdeti hatóanyagtartalom %-ában adjuk meg). Az oldat száma (A hőkezelés időtartama és a hőmérséklet) % I. (1 hét 60 C°-on): 95%, (1 hó 60C°on): 89%, II. (1 hét 60 C °-on): 99%, 25 (1 hó 60C°-on):101%, III. (1 hét 50C°-on): 82%, (1 hó 50C°-on): 71%, 30 IV. (1 hét 50C°-on): 99%, (1 hó 50C°-on): 98%. A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással készített II. és IV. oldat mind a 35 természetes, mind ä mesterséges PG-származék esetében stabil, gyakorlatilag változatlan, ugyanakkor a trometamin-só formájában oldatba vitt PG-származ'ékok nagymértékben bomlanak. A találmány szerinti eljárással készített injekciós 40 oldatok stabilak, és kémhatásuk a Magyar Gyógyszerkönyvben előírt 3—8 pH-tartományon belül a fiziológiás értéktartományba esik. Jól felhasználható oldatot nyerünk, ha 3*10_1 45 mólos vizes nátriumacetát-oldatban oldjuk fel a megfelelő mennyiségű, például az 1 mg/ml vagy az 5 mg/ml végkoncentrációnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot (természetes vagy mesterséges prosztaglandin-származékot), a kapott oldatot szűréssel 50 sterilezzük, és nitrogén atmoszférában ampullázzuk. Eljárhatunk természetesen úgy is, hogy a hatóanyag feloldása után az oldatot szálmentesre szűrjük, nitrogén atmoszférában ampullázzuk, és hővel sterilezzük. 5S A találmány szerint készített injekciós oldatok különös előnyös sajátsága, hogy nőgyógyászati alkalmazás esetén, terhesség megszakítására mind extra- mind interaamniálisan alkalmazhatók szövet- 60 károsító hatás nélkül, mivel csak fiziológiás komponenseket tartalmaznak. Az általunk előállított injekciós oldatok biológiai hatékonyságának vizsgálatára összehasonlító kísérleteket végeztünk. A találmány szerinti eljá- 65 rással előállított PGF2Q -oldatot a kereskedelemben kapható más (Upjohn gyártmányú) PGF2a -oldattal hasonlítottuk össze. Horton-Main-féle patkány méhszarv teszt: Az EDS0 értéket határoztuk meg az irodalomból ismert [Brit. HJ. Pharmacol. 21:182. (1963)] módszer alkalmazásával patkány méhszarvon. Az alábbi eredményeket kaptuk: [mcg/ml-ben]. Találmány szerinti oldattal: ösztrusz: 35,3, diösztrusz: 121,0^ Más (Upjohn) készítménnyel: ösztrusz: 42,8, diösztrusz: 132,0. Paton-Vizi-féle izolált tengerimalac-bél teszt: A ng/ml-ben kifejezett hatékonyságot az irodalomból ismert módszer alkalmazásával határoztuk meg. [Brit. Pharmacol. 35 : 10. (1969)]. A következő eredményeket kaptuk: ED50 ng/ml-ben Találmány szerinti 110, oldattal: Más (Upjohn féle) 325. készítménnyel: A fenti összehasonlító vizsgálatok eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással készített oldatnál kisebb hatóanyagmennyiséggel lehetett az 50%-os hatást elérni, mint az összehasonlításhoz használt más készítménynél. Jól látható ez a második tesztnél, aholis a találmány szerinti oldat csaknem háromszor hatékonyabbnak mutatkozott, mint a másik készítmény. Különösen kedvező eredményeket kaptunk a humán alkalmazás esetén. A terhesség megszakítása céljából extraamniálisan, katéterrel bevitt 15 mg-os PGF20: -dózisnak megfelelő találmány szerinti oldat mellett a 6-16 hetes terhesség 72 órán belül 80 vizsgált esetben komplett abortusszal végződött. Megjegyezzük, hogy még 12 mg-os PGF2a -dózis alkalmazása esetén is 124 esetből 72 órán belül 119 komplett, és mindössze 5 inkomplett abortuszt tapasztaltunk. Ha figyelembe vesszük, hogy ilyen eredményt a más eljárással készült készítményeknél mintegy 30—50 mg-os PGF2 «-dózissal lehet csak elérni [Am. J. Obstetr. Ginec, 82, 306-328. (1975)], akkor megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással készült oldatok mintegy 2-3-szor hatékonyabbak az eddig ismert más készítményeknél. Hasonlóan kedvező eredményekét kaptunk a többi, találmányunk szerint előállított injekciós készítmény és infúziós oldat vizsgálata esetén is. A találmányunk tárgyát képező eljárást a következő kiviteli példákkal szemléltetjük közelebbről anélkül azonban, hogy találmányunkat korlátoznánk vele.
