171996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,8- naftiridin-származékok előállítására

3 171996 4 alumíniumkloridot, ferrikloridot vagy más szokásos Lewis-sav katalizátorokat, előnyösen alumíniumkloridot alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja, szerint az (V), (VII) és (VIII) képletű vegyületek és a Lewis-sav elegyét 5 125-140 C°-on ömledék formájában reagáltatjuk. A kapott (IV) általános képletű vegyületek újak. A (IV) általános képletű vegyületek esetében izoméria állhat fenn, amelyeket a (IV) általános 10 képlet magában foglal. A (IV) általános képletű vegyületet eljárásunk következő lépésében gyűrűzárásnak vetjük alá. Az eljárást előnyösen termikus úton, célszerűen 150-400 C°-on hajthatjuk végre. A reakció során 15 közegként előnyösen difiit, dietilftalátot, vagy ásványolaj-frakciókat (pl. paraffinolajat) alkalmazhatunk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ. Amennyiben eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a gyűrűzárást 280-320 C° hőmér- 20 sékletű paraffinolajban végezzük el, a reakció néhány perc (5-15 perc) alatt lejátszódik. A gyűrűzárás során kapott (III) általános képletű vegyületek újak. 25 Eljárásunk következő lépésében a (III) általános képletű vegyületeket etilezzük. A N-etilezést a szokásos etilezőszerekkel végezhetjük el. E célra előnyösen etilhalogenideket, (pl. etilkloridot vagy előnyösen etiljodidot), dietilszulfátot, etilbenzol- 30 szulfonátot, vagy etil-p-toluolszulfonátot alkalmazhatunk. Az etilezést előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként alkálikarbonátokat (pl. káliumkarbonátot vagy nátriumkarbonátot), alkálifémhidrogénkarbonátokat 35 (pl. káliumhidrogénkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot) alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. piridint vagy trialkilaminokat, mint pl. trietilamint) alkalmazhatunk. 40 A reakciót iners szerves oldószer jelenlétében, vagy anélkül hajthatjuk végre. Oldószerként dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, nitrometánt, acetonitrilt, vagy alkanolokat alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet az etilezőszertől függ. 45 Előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. 100 C° körüli hőfokon) dolgozhatunk. A reakcióidő az alkilezőszertől és a hőmérséklettől függ, a reakció néhány óra alatt lejátszódik. 50 Az etilezést eljárásunk előnyös foganatosítási módja, szerint trietilfoszfáttal hajtjuk végre. Kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében dolgozhatunk, mikor is a korábbiakban felsorolt protonakceptorok alkalmazhatók. Az eljárás elvégezhető iners 55 szerves oldószer jelenlétében. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy reakcióközegként a trietilfoszfát feleslegét alkalmazzuk. A reakció igen gyorsan, kb.30 perc alatt lejátszódik. 60 A kapott (II) általános képletű vegyületek új és értékes gyógyászati közbenső termékek, melyek az (I) képletű ismert antibakteriális szerré alakíthatók. Ezen eljárás előnye, hogy igen nagy tisztaságú (I) képletű végterméket szolgáltat. 65 Példák 1. 21,6 g (0,2 mól) 2-amino-6-metil-piridin, 28,4 g (0,22 mól) acetecetészter, 44,4 g (0,3 mól) ortóhangyasavtrietilészter és 0,8 g vízmentes alumíniumtriklorid elegyét 45 percen át 125-140C°-on keverjük, miközben a reakcióelegyből 30 ml etanol desztillál át. A kapott barnás vörös elegyet 50 ml 96%-os etanolban oldjuk, majd hűtés és kapargatás közben kristályosítjuk. A kiváló 2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-acetecetsav-etilésztert leszűrjük. 40,7 g (82%) halványsárga, 100-101 C°-on olvadó kristályokat kapunk. Az olvadáspont 96%-os alkoholból való átkristályosítás után 101-102 C°-ra emelkedik. Analízis: számított: C = 62,89%, H = 6,50%, N =11,28%, talált: C = 62,97%, H = 7,04%, N =11,36%. A fenti eljárást azzal a változtatásssal végezzük el, hogy acetecetészter helyett etil-4,4,4-trifluor-acetoacetátot alkalmazunk. A kapott etil-4,4,4-trifluor-2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-acetoacetát 95-96 C°-on olvad. 2. 6,2 g (0,025 mól) etil-2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilénj-acetoacetátot 240 ml 300 C°-os paraffinolajban szórunk, és a reakcióelegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 300 ml petroléterrel hígítjuk. A kiváló krsistályokat leszűrjük. 4,0 g (79,5%) 3-acetil-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-naftiridint kapunk, mely 300 C° feletti hőmérsékleten olvad. A kristályokat kívánt esetben dimetilformamidból átkristályosítjuk. Analízis: számított: C = 65,34%, H = 4,99%, N = 13,85 talált: C = 64,87%, H = 5,00%, H =13,59% A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-acetoacetát helyett etil-4,4,4-trifluor-2-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-acetoacetátot alkalmazunk. A kapott 7-metil-4-oxo-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-l ,4-dihidro-l ,8-naftiridin 300 C° felett olvad. 3. a) 4,04 g (0,02 mól) 3-acetil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridint 200ml dimetilformamidban oldunk és 18,7 g (0,12 mól) etiljodid és 5,6 g (0,04 mól) vízmentes káliumkarbonát jelenlétében vízfürdőn 100C°-on 3,5—4 órán át keverjük majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldhatatlan részt leszűrjük és vízzel fedjük. 4,4g l-etil-3-acetil-7-metil-4-oxo-l,4--dihidro-l,8-naftiridint kapunk. Op.: 181-183C°. Kitermelés: 95,7%. Az olvadáspont n-propanolos átkristályosítás után 185-186 C°-ra emelkedik. Analízis: számított: C = 67,81%, H=6,13%, N =12,16%, talált: C =67,31%, H =6,15%, N =11,88%. 2